Лечение метформином и комбинацией метформина и пиоглитазона при синдроме поликистозных яичников

Влияние метформина и комбинации метформина и пиоглитазона на уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 в плазме при синдроме поликистозных яичников

Спонсор:

Управление исследований, инноваций и коммерциализации (ORIC)

Хайберский медицинский университет (КМУ), Пешавар, Пакистан

Хаятабад, Фаза 5.

Сотрудничество:

Это исследование является совместным проектом Хайберского медицинского университета в Пешаваре; Медицинский комплекс Мардан, Мардан и отделение патологии человека у взрослых и детей «Гаэтано Баррези», Университет Мессины (Италия).

Координационный центр:

Отделение клинических испытаний (CTU), Хайберский медицинский университет, Пешавар

Пакистан

Электронная почта: CTU@kmu.edu.pk

Учебный стул

Доктор Мохсин Шах

Председатели совместных групп

Д-р Фархат Рехман, д-р Сальваторе Джованни Витале, доктор медицинских наук.

Персонал ЧТУ КМУ:

Клинический руководитель: д-р Асиф Али

Статистик: д-р Мухаммад Насим / д-р. Зия Уль Хак

Руководитель проекта: д-р Мохсин Шах, д-р Дур-и-Шехвар Али

Экстренный контакт:

Имя: д-р Фархат Рехман; Телефон: 0301 8192880

1. Вступление:

   Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — распространенная эндокринопатия, поражающая женщин репродуктивного возраста с частотой от 4 до 7% (11). Синдром характеризуется хронической олигоановуляцией, поликистозом яичников и гиперандрогенией (1). У пациентки имеются признаки и симптомы бесплодия, повышенный риск инсулинорезистентности, нерегулярные менструации (олигоаменорея), гиперинсулинемия, сахарный диабет II типа, инсулинорезистентность, усиление роста волос (1).

   Метформин, в основном бигуанид, является антигипергликемическим средством, которое улучшает толерантность к глюкозе, усиливает действие инсулина на клеточном уровне, не влияя на секрецию инсулина (2). Метформин использовался для лечения резистентности к инсулину, гиперинсулинемии и нарушений липидного обмена (2). Положительный эффект метформина доказан несколькими исследованиями как метаболических, так и репродуктивных аспектов у женщин с СПКЯ (9). Метформин уменьшает ожирение и снижает уровень С-реактивного белка в сыворотке крови у женщин с СПКЯ (10). Пиоглитазон представляет собой тиазолидиндион (ТЗД) с гипогликемическим (антигипергликемическим, противодиабетическим) действием при лечении диабета. Он также полезен для снижения сердечно-сосудистых рисков, связанных с синдромом поликистозных яичников, поскольку обладает как противовоспалительными, так и антиартериосклеротическими свойствами (3). Предполагалось, что пиоглитазон снижает заболеваемость сахарным диабетом более чем на 50% при назначении пиоглитазона при СПКЯ (3). Интересно, что защита от развития сахарного диабета у этих пациентов сохранялась даже после отмены пиоглитазона (3).

   ИЛ-6, основной провоспалительный цитокин, играет существенную роль в эндокринной системе, особенно связанной с ростом яичников и ходом оплодотворения и имплантации (1). ИЛ-6 играет важную роль в облегчении слабовыраженного хронического воспаления у пациентов с СПКЯ (1). Было показано, что ИЛ-6 тесно связан с резистентностью к инсулину и сердечно-сосудистыми аномалиями (4). Сообщалось, что ожирение, основной фактор риска диабета II типа, связано с повышенным уровнем IL-6 (4).

   IL-8 представляет собой хемокин, образованный макрофагами и другими типами клеток, такими как эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки дыхательных путей и эпителиальные клетки (6). Уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 снижались у пациентов с СПКЯ после того, как они снижали резистентность к инсулину и массу тела (4). Проявление повышенных маркеров, таких как С-реактивный белок, уровни ИЛ-6, ИЛ-8 и повышенное количество лейкоцитов, свидетельствует о слабом воспалении у женщин с СПКЯ (8). Повышенные уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 были связаны с повышенным риском атеросклероза и инфаркта миокарда в будущем (4).

   Исследователи разработали это исследование, чтобы выяснить роль метформина и комбинации метформина и пиоглитазона в снижении уровней ИЛ-6 и ИЛ-8 у пациентов с СПКЯ. Исследование поможет определить лучшую схему лечения пациентов с СПКЯ. ИЛ-6 и ИЛ-8 могут выступать в качестве прогностических биомаркеров ответа на лечение.

2. Цели и задачи

Цели:

Целями этого исследования являются

1. Начальный

   Изучить изменения уровней ИЛ-6 и ИЛ-8 после 3 месяцев лечения только метформином и комбинацией метформина и пиоглитазона у пациентов с СПКЯ.

2. Среднее

   Оценить инсулинорезистентность во всех группах исходно и через 3 мес лечения.

3. Гипотеза:

Комбинация метформина и пиоглитазона может снижать уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 у женщин с СПКЯ лучше, чем метформин.

5. Материалы и методы:

1. Дизайн исследования: Рандомизированное клиническое исследование с двумя группами.
2. Место проведения исследования: поликлиническое отделение (OPD) медицинского комплекса Мардан, Хайберский медицинский университет
3. Продолжительность исследования: шесть месяцев после утверждения предложения.

4. Размер образца:

   Размер выборки был рассчитан с использованием программного обеспечения OpenEpi. При ожидаемом снижении значений IL-6 и IL-8 на 15% в группе метформина исследователям потребуется 102 женщины с СПКЯ, чтобы продемонстрировать 40% снижение уровней IL-6 и IL-8 в группе метформина и пиоглитазона с мощность не менее 80% и соотношение 1 в двух плечах.

   Группа № 1: 51 женщина с СПКЯ будет выбрана на основе критериев включения и исключения. Участники будут получать метформин в зависимости от массы тела с максимальной дозой 1000 мг (BD) в день.

   Группа № 2: 51 женщина с СПКЯ будет выбрана на основе критериев включения и исключения. Участники будут получать комбинацию метформина и пиоглитазона в зависимости от массы тела с максимальной дозой 1000 мг и 30 мг (рд) в день.

5. Методы отбора проб: Образцы крови берутся из антелоктевой вены после ночного голодания. Образцы будут взяты из всех групп в начале и в конце 3 месяцев. Уровни сыворотки лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина, тестостерона, ИЛ-6, ИЛ-8 и инсулина будут проанализированы методом ELISA. Глюкоза натощак будет определяться биохимическим анализатором. Оценка резистентности к инсулину будет проводиться с использованием индекса HOMA-IR (оценка модели гомеостаза для резистентности к инсулину) по следующей формуле. :

   HOMA-IR = инсулин в плазме натощак (мкМЕ/мл) x глюкоза в плазме натощак (ммоль/л) /22,5

   6. Субъекты:

   6.1 Целевая группа

   Женщины с СПКЯ, посещающие амбулаторные отделения участвующих больниц.

   6.2 Выбор образца:

   Участники будут набраны в исследование на основе критериев включения и исключения.

   6.3 Скрининг:

   Перед скринингом и исследованиями, связанными с исследованием, пациент подпишет письменное информированное согласие, и исследователь также подпишет согласие с датой.

   6.4 Регистрация:

   Субъекты будут зарегистрированы до начала исследуемого лечения, и им будет присвоен регистрационный номер. Запросы на регистрацию будут приниматься только от уполномоченных исследователей в центрах, получивших этическое одобрение. Лечение планируется начать после регистрации. Регистрация будет производиться в соответствии с инструкциями в протоколе только после того, как будут выполнены все скрининговые оценки и ответственный исследователь подтвердит соответствие субъекта требованиям и подпишет заполненную регистрационную форму.

   После завершения процесса регистрации в соответствии с инструкциями в протоколе субъекту будет присвоен предмет, номер исследования, и на сайт будет предоставлено письменное подтверждение регистрации. Физические лица должны быть зарегистрированы один раз в этом испытании.

   6.5 Рандомизация:

   Рандомизация будет проводиться с использованием метода блочной рандомизации с использованием онлайн-программы Sealed Envelope.

   7. Процедура сбора данных:

   7.1 Набор пациентов:

   Одобрение исследования будет получено от Совета по этике Хайберского медицинского университета. Потенциальные участники будут определены в центре участия. Цель и компоненты исследования будут разъяснены каждому потенциальному участнику. После того, как участник согласился принять участие, участник будет проверен на соответствие критериям приемлемости. Всем правомочным участникам будет предложено дать письменное информированное согласие. Будут взяты данные о возрасте, весе, росте, нерегулярности менструального цикла, гирсутизме, прошлой медицинской и хирургической истории, сывороточном тестостероне и инсулине натощак. Каждая участница пройдет УЗИ для оценки изменений яичников. Участники исследования будут разделены на следующие две группы.

   Группа № 1: 51 женщина с СПКЯ будет выбрана на основе критериев включения и исключения. Участники будут получать метформин в зависимости от массы тела с максимальной дозой 1000 мг (BD) в день.

   Группа № 2: 51 женщина с СПКЯ будет выбрана на основе критериев включения и исключения. Участники будут получать метформин и пиоглитазон в зависимости от массы тела с максимальной дозой 1000 мг и 30 мг (рд) в день.

   Группа 1 метформин (1000 мг)

   Группа 2 метформин (1000 мг)

   и пиоглитазон (30 мг)

   7.2 Сопутствующая отчетность о приеме лекарств и лечении:

   Сопутствующие лекарства не будут регистрироваться во время исследования. Во время исследования рекомендуются следующие лекарства и лечение.

   7.2.1 Разрешено

   Во время исследования разрешены следующие лекарства: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), поливитамины, антибиотики и ингибиторы протонной помпы (ИПП).

   7.2.2 Используйте с осторожностью

   В этом исследовании нет лекарств, которые следует использовать с осторожностью.

   7.2.3 Запрещено

   В этом исследовании нет лекарств и методов лечения, которые специально запрещены.

   7.2.4 Соответствие

   Соблюдение режима лечения субъектом будет определяться при каждом посещении через 1 месяц, и пациент будет соответствующим образом консультироваться, если будет установлено значительное несоблюдение.

   7.2.5 Прекращение лечения

   Лечение пациента или исследование на предмете будет прекращено в случае беременности или любого заболевания, указанного в критериях исключения, а также у пациента с гиперчувствительностью к лекарствам. Серьезных побочных эффектов после прекращения лечения не наблюдается.

   Процедура анализа данных:

   Среднее значение ± стандартное отклонение будет использоваться для числовых данных, полученных в результате нашей работы. В каждой группе средняя разница значений IL-6 и IL-8 будет рассчитываться с использованием t-критерия парной выборки. Для анализа между группами средняя разница в значениях IL-6 и IL-8 будет рассчитываться с использованием независимого выборочного t-критерия. Непараметрическая статистика будет использоваться, если данные искажены. Пороговое значение будет рассчитано для IL-6 и IL-8 отдельно с использованием анализа кривой ROC. На основе отсечки будет проведен бинарный логистический регрессионный анализ для оценки прогностической значимости двух групп лечения в снижении уровней воспалительных маркеров IL-6 и IL-8. P-значение <0,05 будет считаться значимым. Результаты будут представлены в виде таблиц и рисунков. Статистический пакет для социальных наук (SPSS), версия 21, будет использоваться для всего статистического анализа.