Behandeling met metformine en combinatie van metformine en pioglitazon bij polycysteus-ovariumsyndroom

Effecten van metformine en combinatie van metformine en pioglitazon op plasma-IL-6- en IL-8-spiegels bij polycysteus-ovariumsyndroom

Sponsor:

Bureau voor Onderzoek, Innovatie en Commercialisering (ORIC)

Khyber Medische Universiteit (KMU), Peshawar, Pakistan

Hayatabad, fase 5.

Samenwerkingen:

Deze studie is een samenwerkingsproject tussen Khyber Medical University Peshawar; Mardan Medical Complex, Mardan en Department of Human Pathology in Adulthood and Childhood "Gaetano Barresi", Universiteit van Messina (Italië).

Coördinatiecentrum:

Clinical Trial Unit (CTU), Khyber Medical University, Peshawar

Pakistan

E-mail: CTU@kmu.edu.pk

Studie stoel

Dr Mohsin Shah

Samenwerkende groepsvoorzitters

Dr. Farhat Rehman, Dr. Salvatore Giovanni Vitale M.D.

CTU KMU-personeel:

Klinische leider: Dr. Asif Ali

Statisticus: Dr. Muhammad Naseem/Dr. Zia Ul Haq

Projectmanager: Dr. Mohsin Shah, Dr. Dur-e-Shehwar Ali

Contactpersoon voor noodgevallen:

Naam: dr. Farhat Rehman; Telefoon: 0301 8192880

1. Invoering:

   Polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS) is een veel voorkomende endocrinopathie die vrouwen in de vruchtbare leeftijd treft, met een frequentie van ongeveer 4 tot 7% ​​(11). Het syndroom wordt gekenmerkt door chronische oligo-anovulatie, polycysteuze eierstokken en hyperandrogenisme (1). De patiënt heeft tekenen en symptomen van onvruchtbaarheid, verhoogd risico op insulineresistentie, onregelmatige menstruatie (oligo-amenorroe), hyperinsulinemie, diabetes mellitus type II, insulineresistentie, toename van de haargroei (1).

   Metformine, eigenlijk een biguanide, is een anti-hyperglycemisch middel dat de glucosetolerantie verbetert, de werking van insuline op cellulair niveau verhoogt zonder de insulinesecretie te beïnvloeden (2). Metformine is gebruikt bij de behandeling van insulineresistentie, hyperinsulinemie en lipidenafwijkingen (2). Een positief effect van metformine wordt bewezen door verschillende onderzoeken naar zowel metabole als reproductieve aspecten bij vrouwen met PCOS (9). Metformine vermindert obesitas en verlaagt de c-reactieve proteïnespiegels in serum bij vrouwen met PCOS (10). Pioglitazon is een thiazolidinedion (TZD) met hypoglycemische (antihyperglycemische, antidiabetische) werking bij de behandeling van diabetes. Het is ook nuttig voor het verminderen van de cardiovasculaire risico's die gepaard gaan met polycysteus ovariumsyndroom, omdat het zowel ontstekingsremmende als anti-arteriosclerotische eigenschappen heeft (3). Er werd gesuggereerd dat pioglitazon de incidentie van diabetes mellitus met meer dan 50% zou verminderen bij toediening van pioglitazon bij PCOS (3). Interessant is dat de bescherming tegen het ontwikkelen van diabetes mellitus bij deze patiënten bleef bestaan, zelfs wanneer pioglitazon werd stopgezet (3).

   IL-6, een belangrijke pro-inflammatoire cytokine, speelt een essentiële rol in het endocriene systeem, met name gerelateerd aan de groei van de eierstokken en het verloop van bevruchting en implantatie (1). IL-6 speelt een belangrijke rol bij het faciliteren van laaggradige chronische ontsteking bij patiënten met PCOS (1). Van IL-6 is aangetoond dat het nauw verband houdt met insulineresistentie en cardiovasculaire afwijkingen (4). Obesitas, een belangrijke risicofactor voor diabetes type II, zou verband houden met verhoogde IL-6-spiegels (4).

   IL-8 is een chemokine die wordt gevormd via macrofagen en andere celtypen zoals endotheelcellen, gladde spiercellen van de luchtwegen en epitheelcellen (6). De niveaus van IL-6 en IL-8 waren verlaagd bij patiënten met PCOS nadat ze hun insulineresistentie en lichaamsgewicht hadden verminderd (4). De manifestatie van verhoogde markers zoals c-reactief proteïne, IL-6-, IL-8-spiegels en verhoogd aantal leukocyten is een indicatie van een lichte ontsteking bij vrouwen met PCOS (8). Verhoogde niveaus van IL-6 en IL-8 waren gerelateerd aan een verhoogd risico op atherosclerose en toekomstig myocardinfarct (4).

   De onderzoekers hebben deze studie opgezet om de rol van metformine en de combinatie van metformine en pioglitazon bij het verlagen van de niveaus van IL-6 en IL-8 bij patiënten met PCOS op te helderen. De studie zal helpen bij het bepalen van een beter behandelingsregime voor patiënten met PCOS. IL-6 en IL-8 kunnen naar voren komen als voorspellende biomarkers van behandelingsrespons.

2. Doelstellingen en doelstellingen

Doelstellingen:

De doelstellingen van deze studie zijn

1. Primair

   Om de veranderingen in de niveaus van IL-6 en IL-8 te onderzoeken na 3 maanden behandeling met alleen metformine en een combinatie van metformine en pioglitazon bij patiënten met PCOS.

2. Ondergeschikt

   Om de insulineresistentie in alle groepen te evalueren bij baseline en na 3 maanden behandeling.

3. Hypothese:

Combinatie van metformine en pioglitazon kan de niveaus van IL-6 en IL-8 bij vrouwen met PCOS beter verlagen dan metformine.

5. Materialen en methoden:

1. Onderzoeksopzet: gerandomiseerde klinische studie met twee armen.
2. Studie instellingen: Out-Patient Department (OPD) van Mardan Medical Complex, Khyber Medical University
3. Studieduur: zes maanden na goedkeuring voorstel

4. Steekproefgrootte:

   De steekproefomvang werd berekend met behulp van OpenEpi-software. Met een verwachte verlaging van IL-6- en IL-8-waarden van 15% in de metformine-arm, zouden de onderzoekers 102 vrouwen met PCOS nodig hebben om een ​​40% verlaging van IL-6 en IL-8 in de metformine- en pioglitazon-arm aan te tonen met een vermogen van minimaal 80% en een verhouding van 1 in de twee armen.

   Arm #1: 51 vrouwen met PCOS worden geselecteerd op basis van de in- en uitsluitingscriteria. De deelnemers krijgen metformine volgens het lichaamsgewicht met een maximale dosis van 1000 mg (BD) per dag.

   Arm #2: 51 vrouwen met PCOS worden geselecteerd op basis van de in- en uitsluitingscriteria. De deelnemers krijgen een combinatie van metformine en pioglitazon volgens het lichaamsgewicht met een maximale dosis van 1000 mg en 30 mg (BD) per dag.

5. Bemonsteringstechnieken: bloedmonsters worden genomen uit de ante cubitale ader na een nacht vasten. Bij de initiatie en aan het einde van 3 maanden zullen monsters worden genomen van alle groepen. Serumwaarden luteïniserend hormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH), prolactine, testosteron, IL-6, IL-8 en insuline zullen worden geanalyseerd met de ELISA-methode. Nuchtere glucose wordt uitgevoerd door een chemieanalysator. Evaluatie van insulineresistentie wordt uitgevoerd met behulp van HOMA-IR Index (Homeostasis-modelbeoordeling voor insulineresistentie) met de volgende formule. :

   HOMA-IR= nuchtere plasma-insuline (µIE/ml) x nuchtere plasmaglucose (mmol/L) /22,5

   6. Onderwerppopulatie:

   6.1 Doelpopulatie

   Vrouwen met PCOS op de polikliniek van deelnemende ziekenhuizen.

   6.2 Voorbeeldselectie:

   Deelnemers aan het onderzoek worden geworven op basis van inclusie- en exclusiecriteria.

   6.3 Screening:

   Voorafgaand aan de studiespecifieke screening en onderzoeken ondertekent de patiënt een schriftelijke geïnformeerde toestemming en de onderzoeker ondertekent ook de toestemming met datum.

   6.4 Registratie:

   Proefpersonen worden geregistreerd voordat met de studiebehandeling wordt begonnen en er wordt een registratienummer toegekend. Verzoeken om registratie worden alleen geaccepteerd van geautoriseerde onderzoekers op locaties die ethische goedkeuring hebben gekregen. De behandeling zou worden gepland om te starten na registratie. Registratie vindt alleen plaats volgens de instructies in het protocol nadat alle screeningbeoordelingen zijn uitgevoerd en de verantwoordelijke onderzoeker heeft geverifieerd of de proefpersoon in aanmerking komt en het ingevulde registratieformulier heeft ondertekend.

   Zodra het registratieproces volgens de instructies in het protocol is voltooid, krijgt de proefpersoon een proefpersoon, een studienummer toegewezen en wordt een schriftelijke bevestiging van registratie aan de site verstrekt. Individuen moeten eenmalig worden geregistreerd in deze proef.

   6.5 Randomisatie:

   Randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van Block Randomization-techniek met behulp van online software Sealed Envelope.

   7. Gegevensverzamelingsprocedure:

   7.1 Patiëntenwerving:

   Goedkeuring van de studie zal worden verkregen van de Khyber Medical University, Ethics Board. Potentiële deelnemers worden geïdentificeerd in het participatiecentrum. Doel en onderdelen van het onderzoek zullen aan elke potentiële deelnemer worden uitgelegd. Zodra de deelnemer heeft ingestemd met deelname, wordt de deelnemer gescreend op geschiktheidscriteria. Alle in aanmerking komende deelnemers zullen worden gevraagd om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven. Gegevens met betrekking tot leeftijd, gewicht, lengte, onregelmatige menstruatie, hirsutisme, medische en chirurgische geschiedenis in het verleden, serumtestosteron en nuchtere insuline zullen worden afgenomen. Elke deelnemer ondergaat een echografie om de veranderingen in de eierstokken te beoordelen. De deelnemers aan de studie zullen worden gegroepeerd in de volgende twee takken.

   Arm #1: 51 vrouwen met PCOS worden geselecteerd op basis van de in- en uitsluitingscriteria. De deelnemers krijgen metformine volgens het lichaamsgewicht met een maximale dosis van 1000 mg (BD) per dag.

   Arm #2: 51 vrouwen met PCOS worden geselecteerd op basis van de in- en uitsluitingscriteria. De deelnemers zullen metformine en pioglitazon krijgen volgens het lichaamsgewicht met een maximale dosis van 1000 mg en 30 mg (BD) per dag.

   Arm 1 metformine (1000 mg)

   Arm 2 metformine (1000 mg)

   en pioglitazon (30 mg)

   7.2 Gelijktijdige medicatiemelding en behandeling:

   Gelijktijdige medicatie wordt tijdens het onderzoek niet geregistreerd. De volgende medicijnen en behandelingen worden tijdens het onderzoek aanbevolen.

   7.2.1 Toegestaan

   Tijdens het onderzoek zijn de volgende medicijnen toegestaan: niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), multivitaminen, antibiotica en protonpompremmers (PPI's).

   7.2.2 Voorzichtig gebruiken

   Er zijn geen medicijnen die specifiek met voorzichtigheid moeten worden gebruikt in deze studie.

   7.2.3 Verboden

   Er zijn geen medicijnen en behandelingen die specifiek verboden zijn in deze studie.

   7.2.4 Naleving

   Na 1 maand zal bij elk bezoek de therapietrouw van de patiënt worden bepaald en de patiënt zal passend advies krijgen als significante niet-naleving wordt vastgesteld.

   7.2.5 Stopzetting van de behandeling

   De behandeling van de patiënt of studie over het onderwerp zal worden stopgezet in geval van zwangerschap of een ziekte die wordt gegeven in uitsluitingscriteria en bij een patiënt met overgevoeligheid voor geneesmiddelen. Er zijn geen ernstige bijwerkingen waargenomen na stopzetting van de behandeling.

   Procedure voor gegevensanalyse:

   Gemiddelde ± SD zal worden gebruikt voor numerieke gegevens die uit ons werk zijn gegenereerd. In elke arm wordt het gemiddelde verschil in de IL-6- en IL-8-waarden berekend met behulp van de paired sample t-test. Voor analyse tussen de armen wordt het gemiddelde verschil in de IL-6- en IL-8-waarden berekend met behulp van een onafhankelijke steekproef t-test. Niet-parametrische statistieken worden gebruikt als de gegevens scheef zijn. Voor IL-6 en IL-8 afzonderlijk wordt een grenswaarde berekend met behulp van ROC-curveanalyse. Op basis van de cut-off zal een binaire logistische regressieanalyse worden uitgevoerd om de voorspellende betekenis van de twee behandelarmen bij het verlagen van de niveaus van ontstekingsmarkers IL-6 en IL-8 te evalueren. P-waarde van < 0,05 wordt als significant beschouwd. De resultaten zullen worden gepresenteerd in de vorm van tabellen en figuren. Voor alle statistische analyses wordt gebruik gemaakt van het Statistisch Pakket Sociale Wetenschappen (SPSS), versie 21.