Behandling med metformin og kombination af metformin og pioglitazon ved polycystisk ovariesyndrom

Virkninger af metformin og kombination af metformin og pioglitazon på plasma IL-6 og IL-8 niveauer ved polycystisk ovariesyndrom

Sponsor:

Kontoret for forskning, innovation og kommercialisering (ORIC)

Khyber Medical University (KMU), Peshawar, Pakistan

Hayatabad, fase 5.

Samarbejde:

Denne undersøgelse er et samarbejdsprojekt mellem Khyber Medical University Peshawar; Mardan Medical Complex, Mardan og Institut for Human Patologi i Voksen og Barndom "Gaetano Barresi", Universitetet i Messina (Italien).

Koordineringscenter:

Clinical Trial Unit (CTU), Khyber Medical University, Peshawar

Pakistan

E-mail: CTU@kmu.edu.pk

Studiestol

Dr. Mohsin Shah

Samarbejdsgruppeformænd

Dr. Farhat Rehman, Dr. Salvatore Giovanni Vitale M.D.

CTU KMU personale:

Klinisk leder: Dr. Asif Ali

Statistiker: Dr. Muhammad Naseem/Dr. Zia Ul Haq

Projektleder: Dr. Mohsin Shah, Dr. Dur-e-Shehwar Ali

Kontakt i nødstilfælde:

Navn: Dr. Farhat Rehman; Telefon: 0301 8192880

1. Introduktion:

   Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er en almindelig endokrinopati, der rammer kvinder i den fødedygtige alder, med en hyppighed på omkring 4 til 7 % (11). Syndromet er karakteriseret ved kronisk oligo-anovulering, polycystiske ovarier og hyperandrogenisme (1). Patienten har tegn og symptomer på infertilitet, øget risiko for insulinresistens, uregelmæssig menstruation (oligo-amenoré), hyperinsulinemi, type II diabetes mellitus, insulinresistens, øget hårvækst (1).

   Metformin, dybest set et biguanid, er et antihyperglykæmisk middel, der forbedrer glukosetolerancen, øger virkningen af ​​insulin på celleniveau uden at påvirke insulinsekretionen (2). Metformin er blevet brugt til behandling af insulinresistens, hyperinsulinemi og lipidabnormiteter (2). En positiv effekt af metformin er bevist af adskillige undersøgelser af både metaboliske og reproduktive aspekter hos PCOS-kvinder (9). Metformin reducerer fedme og reducerer serum c-reaktive proteinniveauer hos PCOS-kvinder (10). Pioglitazon er en thiazolidindion (TZD) med hypoglykæmisk (anti-hyperglykæmisk, antidiabetisk) virkning i behandlingen af ​​diabetes. Det er også nyttigt til at reducere de kardiovaskulære risici forbundet med polycystisk ovariesyndrom, idet det har både anti-inflammatoriske og anti-arteriosklerotiske egenskaber (3). Pioglitazon blev foreslået at reducere forekomsten af ​​diabetes mellitus med mere end 50 % ved administration af pioglitazon ved PCOS (3). Interessant nok forblev beskyttelsen mod at udvikle diabetes mellitus hos disse patienter, selv når pioglitazon blev stoppet (3).

   IL-6, et større pro-inflammatorisk cytokin, udviser en væsentlig del af det endokrine system, især relateret til ovarievækst og forløbet af befrugtning og implantation (1). IL-6 spiller en vigtig rolle i at facilitere lavgradig kronisk inflammation hos patienter med PCOS (1). IL-6 har vist sig at være tæt forbundet med insulinresistens og kardiovaskulære abnormiteter (4). Fedme, en væsentlig risikofaktor for type II-diabetes, blev rapporteret at være forbundet med forhøjede IL-6-niveauer (4).

   IL-8 er et kemokin dannet via makrofager og andre celletyper som endotelceller, glatte luftvejsmuskelceller og epitelceller (6). Niveauerne af IL-6 og IL-8 blev nedsat hos patienter med PCOS, efter at de reducerede deres insulinresistens og kropsvægt (4). Manifestationen af ​​øgede markører som c-reaktivt protein, IL-6, IL-8 niveauer og forhøjet leukocyttal er indikation af lavgradig inflammation hos kvinder med PCOS (8). Forhøjede niveauer af IL-6 og IL-8 var relateret til en øget risiko for åreforkalkning og fremtidigt myokardieinfarkt (4).

   Forskerne designede denne undersøgelse for at belyse rollen af ​​metformin og kombinationen af ​​metformin og pioglitazon i at reducere niveauerne af IL-6 og IL-8 hos patienter med PCOS. Undersøgelsen vil hjælpe med at beslutte et bedre behandlingsregime for patienter med PCOS. IL-6 og IL-8 kan dukke op som prædiktive biomarkører for behandlingsrespons.

2. Mål og målsætninger

Mål:

Formålet med denne undersøgelse er

1. Primær

   At undersøge ændringerne i niveauerne af IL-6 og IL-8 efter 3 måneders behandling med metformin alene og kombination af metformin og pioglitazon hos patienter med PCOS.

2. Sekundær

   At evaluere insulinresistens i alle grupperne ved baseline og efter 3 måneders behandling.

3. Hypotese:

Kombination af metformin og pioglitazon kan reducere niveauerne af IL-6 og IL-8 hos kvinder med PCOS bedre end metformin.

5. Materialer og metoder:

1. Studiedesign: To-arms randomiseret klinisk forsøg.
2. Studieindstillinger: Ambulant afdeling (OPD) ved Mardan Medical Complex, Khyber Medical University
3. Studievarighed: Seks måneder efter godkendelse af forslag

4. Prøvestørrelse:

   Prøvestørrelsen blev beregnet ved hjælp af OpenEpi-software. Med en forventet reduktion i IL-6- og IL-8-værdier på 15 % i metformin-armen, ville efterforskerne have brug for 102 kvinder med PCOS for at påvise en 40 % reduktion i IL-6 og IL-8 i metformin- og pioglitazon-armen med en styrke på mindst 80 % og et forhold på 1 i de to arme.

   Arm#1: 51 kvinder med PCOS vil blive udvalgt baseret på inklusions- og eksklusionskriterierne. Deltagerne vil modtage metformin i henhold til kropsvægten med en maksimal dosis på 1000 mg (BD) dagligt.

   Arm#2: 51 kvinder med PCOS vil blive udvalgt baseret på inklusions- og eksklusionskriterierne. Deltagerne vil modtage metformin og pioglitazon kombination i henhold til kropsvægten med en maksimal dosis på 1000 mg og 30 mg (BD) dagligt.

5. Prøvetagningsteknikker: Blodprøver vil blive taget fra ante cubital vene efter en nats faste. Der vil blive udtaget prøver fra alle grupper ved påbegyndelse og ved udgangen af ​​3 måneder. Serumniveauer luteiniserende hormon (LH), follikelstimulerende hormon (FSH), prolaktin, testosteron, IL-6, IL-8 og insulin vil blive analyseret ved ELISA-metoden. Fastende glukose vil blive udført af kemianalysator. Evaluering af insulinresistens vil blive udført ved at bruge HOMA-IR Index (Homeostase modelvurdering for insulinresistens) med følgende formel. :

   HOMA-IR= fastende plasmainsulin (µIU/mL) x fastende plasmaglukose (mmol/L) /22,5

   6. Emnepopulation:

   6.1 Målgruppe

   Kvinder med PCOS, der besøger ambulatoriet på de deltagende hospitaler.

   6.2 Eksempelvalg:

   Deltagerne vil blive rekrutteret i undersøgelsen baseret på inklusions- og eksklusionskriterier.

   6.3 Screening:

   Før den undersøgelsesspecifikke screening og undersøgelser vil patienten underskrive et skriftligt informeret samtykke, og investigator vil også underskrive samtykket med dato.

   6.4 Registrering:

   Forsøgspersoner vil blive registreret inden start af studiebehandling, og et registreringsnummer vil blive tildelt. Anmodninger om registrering vil kun blive accepteret fra autoriserede efterforskere på steder, der har modtaget etisk godkendelse. Behandlingen er planlagt til at starte efter registrering. Registrering vil først ske i henhold til instruktionerne i protokollen, efter at alle screeningsvurderinger er blevet udført, og den ansvarlige investigator har både verificeret forsøgspersonens berettigelse og underskrevet den udfyldte registreringsformular.

   Når registreringsprocessen er afsluttet i henhold til instruktionerne i protokollen, vil forsøgspersonen blive tildelt et emne, undersøgelsesnummer, og en skriftlig bekræftelse af registreringen vil blive givet til webstedet. Enkeltpersoner skal registreres én gang i dette forsøg.

   6.5 Randomisering:

   Randomisering vil blive udført ved hjælp af Block Randomization-teknik ved hjælp af online-software Sealed Envelope.

   7. Dataindsamlingsprocedure:

   7.1 Patientrekruttering:

   Godkendelse af undersøgelsen vil blive opnået fra Khyber Medical University, Ethics Board. Potentielle deltagere vil blive identificeret i deltagercentret. Formål og komponenter i undersøgelsen vil blive forklaret for hver potentiel deltager. Når deltageren har accepteret at deltage, vil deltageren blive screenet for berettigelseskriterier. Alle berettigede deltagere vil blive bedt om at give et skriftligt informeret samtykke. Data vedrørende alder, vægt, højde, menstruationsuregelmæssighed, hirsutisme, tidligere medicinsk og kirurgisk historie, serum testosteron og fastende insulin vil blive taget. Hver deltager vil gennemgå ultralyd for vurdering af ovarieforandringer. Studiedeltagerne vil blive grupperet i de følgende to arme.

   Arm#1: 51 kvinder med PCOS vil blive udvalgt baseret på inklusions- og eksklusionskriterierne. Deltagerne vil modtage metformin i henhold til kropsvægten med en maksimal dosis på 1000 mg (BD) dagligt.

   Arm#2: 51 kvinder med PCOS vil blive udvalgt baseret på inklusions- og eksklusionskriterierne. Deltagerne vil metformin og pioglitazon i henhold til kropsvægten med en maksimal dosis på 1000 mg og 30 mg (BD) dagligt.

   Arm 1 metformin (1000 mg)

   Arm 2 metformin (1000 mg)

   og pioglitazon (30 mg)

   7.2 Samtidig medicinrapportering og behandling:

   Samtidig medicin vil ikke blive registreret under undersøgelsen. Følgende medicin og behandling anbefales under undersøgelsen.

   7.2.1 Tilladt

   Følgende medicin er tilladt under undersøgelsen: Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), multivitaminer, antibiotika og protonpumpehæmmere (PPI'er).

   7.2.2 Brug med forsigtighed

   Der er ingen medicin, der specifikt skal bruges med forsigtighed i denne undersøgelse.

   7.2.3 Forbudt

   Der er ingen medicin og behandlinger, der er specifikt forbudt i denne undersøgelse.

   7.2.4 Overholdelse

   Emnets medicinoverholdelse vil blive bestemt ved hvert besøg efter 1 måned, og patienten vil blive rådgivet på passende vis, hvis der konstateres væsentlig manglende overholdelse.

   7.2.5 Behandlingsophør

   Behandlingen af ​​patienten eller undersøgelsen af ​​emnet vil blive afbrudt i tilfælde af graviditet eller enhver sygdom givet i eksklusionskriterier og hos patienter med overfølsomhed over for lægemidler. Der er ingen alvorlig bivirkning observeret efter seponering af behandlingen.

   Dataanalyseprocedure:

   Middel ± SD vil blive brugt til numeriske data genereret fra vores arbejde. I hver arm vil den gennemsnitlige forskel i IL-6- og IL-8-værdierne blive beregnet ved hjælp af parret prøve t-test. For mellem-armsanalyse vil gennemsnitsforskellen i IL-6- og IL-8-værdierne blive beregnet ved hjælp af uafhængig prøve t-test. Ikke-parametrisk statistik vil blive brugt, hvis dataene er skæve. En cut-off vil blive beregnet for IL-6 og IL-8 separat ved hjælp af ROC-kurveanalyse. Baseret på cut-offet vil der blive udført en binær logistisk regressionsanalyse for at evaluere den prædiktive betydning af de to behandlingsarme til at reducere niveauerne af inflammatoriske markører IL-6 og IL-8. P-værdi på < 0,05 vil blive betragtet som signifikant. Resultaterne vil blive præsenteret i form af tabeller og figurer. Statistisk pakke for samfundsvidenskaberne (SPSS), version 21 vil blive brugt til alle de statistiske analyser.