Behandling med metformin och kombination av metformin och pioglitazon vid polycystiskt ovariesyndrom

Effekter av metformin och kombination av metformin och pioglitazon på plasma IL-6 och IL-8 nivåer vid polycystiskt ovariesyndrom

Sponsor:

Office of Research, Innovation and Commercialization (ORIC)

Khyber Medical University (KMU), Peshawar, Pakistan

Hayatabad, fas 5.

Samarbeten:

Denna studie är ett samarbetsprojekt mellan Khyber Medical University Peshawar; Mardan Medical Complex, Mardan och Institutionen för mänsklig patologi i vuxen och barndom "Gaetano Barresi", University of Messina (Italien).

Koordineringscenter:

Clinical Trial Unit (CTU), Khyber Medical University, Peshawar

Pakistan

E-post: CTU@kmu.edu.pk

Studiestol

Dr. Mohsin Shah

Samarbetsgruppsordförande

Dr Farhat Rehman, Dr Salvatore Giovanni Vitale M.D.

CTU KMU Personal:

Klinisk ledare: Dr. Asif Ali

Statistiker: Dr Muhammad Naseem/Dr. Zia Ul Haq

Projektledare: Dr. Mohsin Shah, Dr. Dur-e-Shehwar Ali

Kontaktinformation i en nödsituation:

Namn: Dr Farhat Rehman; Telefon: 0301 8192880

1. Introduktion:

   Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) är en vanlig endokrinopati som drabbar kvinnor i reproduktiv ålder, med en frekvens på cirka 4 till 7 % (11). Syndromet kännetecknas av kronisk oligo-anovulering, polycystiska äggstockar och hyperandrogenism (1). Patienten har tecken och symtom på infertilitet, ökad risk för insulinresistens, oregelbunden menstruation (oligo-amenorré), hyperinsulinemi, typ II diabetes mellitus, insulinresistens, ökad hårväxt (1).

   Metformin, i grunden en biguanid, är ett antihyperglykemiskt medel som förbättrar glukostoleransen, ökar insulinets verkan på cellulära nivåer utan att påverka insulinutsöndringen (2). Metformin har använts vid behandling av insulinresistens, hyperinsulinemi och lipidavvikelser (2). En positiv effekt av metformin bevisas av flera studier på både metabola och reproduktiva aspekter hos PCOS-kvinnor (9). Metformin minskar fetma och minskar serumnivåer av c-reaktivt protein hos PCOS-kvinnor (10). Pioglitazon är en tiazolidindion (TZD) med hypoglykemisk (anti-hyperglykemisk, antidiabetisk) verkan vid behandling av diabetes. Det är också användbart för att minska de kardiovaskulära riskerna förknippade med polycystiskt ovariesyndrom, med både antiinflammatoriska och anti-arteriosklerotiska egenskaper (3). Pioglitazon föreslogs minska incidensen av diabetes mellitus med mer än 50 % med administrering av pioglitazon vid PCOS (3). Intressant nog kvarstod skyddet från att utveckla diabetes mellitus hos dessa patienter även när pioglitazon stoppades (3).

   IL-6, en viktig pro-inflammatorisk cytokin, visar en väsentlig del i det endokrina systemet, särskilt relaterat till äggstockstillväxt och förloppet av befruktning och implantation (1). IL-6 spelar en viktig roll för att underlätta låggradig kronisk inflammation hos patienter med PCOS (1). IL-6 har visat sig vara nära relaterat till insulinresistens och kardiovaskulära avvikelser (4). Fetma, en viktig riskfaktor för typ II-diabetes, rapporterades vara associerad med förhöjda IL-6-nivåer (4).

   IL-8 är en kemokin som bildas via makrofager och andra celltyper som endotelceller, glatta muskelceller i luftvägarna och epitelceller (6). Nivåerna av IL-6 och IL-8 minskade hos patienter med PCOS efter att de minskat sin insulinresistens och kroppsvikt (4). Manifestationen av ökade markörer som c-reaktivt protein, IL-6, IL-8 nivåer och förhöjt antal leukocyter är en indikation på låggradig inflammation hos kvinnor med PCOS (8). Förhöjda nivåer av IL-6 och IL-8 var relaterade till en ökad risk för ateroskleros och framtida hjärtinfarkt (4).

   Utredarna utformade denna studie för att klargöra rollen av metformin och kombinationen av metformin och pioglitazon för att minska nivåerna av IL-6 och IL-8 hos patienter med PCOS. Studien kommer att hjälpa till att bestämma en bättre behandlingsregim för patienter med PCOS. IL-6 och IL-8 kan dyka upp som prediktiva biomarkörer för behandlingssvar.

2. Syfte och mål

Mål:

Målen för denna studie är

1. Primär

   Att undersöka förändringar i nivåerna av IL-6 och IL-8 efter 3 månaders behandling med enbart metformin och kombination av metformin och pioglitazon hos patienter med PCOS.

2. Sekundär

   För att utvärdera insulinresistens i alla grupper vid baslinjen och efter 3 månaders behandling.

3. Hypotes:

Kombination av metformin och pioglitazon kan minska nivåerna av IL-6 och IL-8 hos kvinnor med PCOS bättre än metformin.

5. Material och metoder:

1. Studiedesign: Two-Arm Randomized Clinical Trial.
2. Studieinställningar: poliklinisk avdelning (OPD) vid Mardan Medical Complex, Khyber Medical University
3. Studietid: Sex månader efter godkännande av förslag

4. Provstorlek:

   Provstorleken beräknades med hjälp av programvaran OpenEpi. Med en förväntad minskning av IL-6- och IL-8-värden på 15 % i metforminarmen, skulle utredarna behöva 102 kvinnor med PCOS för att visa en 40 % minskning av IL-6 och IL-8 i metformin- och pioglitazonarmen med en styrka på minst 80 % och ett förhållande på 1 i de två armarna.

   Arm #1: 51 kvinnor med PCOS kommer att väljas ut utifrån kriterierna för inkludering och uteslutning. Deltagarna kommer att få metformin efter kroppsvikt med en maximal dos på 1000 mg (BD) dagligen.

   Arm #2: 51 kvinnor med PCOS kommer att väljas ut utifrån kriterierna för inkludering och uteslutning. Deltagarna kommer att få en kombination av metformin och pioglitazon beroende på kroppsvikt med maximal dos på 1000 mg och 30 mg (BD) dagligen.

5. Provtagningstekniker: Blodprover kommer att tas från ante cubital ven efter en natts fasta. Prover kommer att tas från alla grupper vid initieringen och i slutet av 3 månader. Serumnivåerna luteiniserande hormon (LH), follikelstimulerande hormon (FSH), prolaktin, testosteron, IL-6, IL-8 och insulin kommer att analyseras med ELISA-metoden. Fasteglukos kommer att utföras av kemianalysator. Utvärdering av insulinresistens kommer att utföras genom att använda HOMA-IR Index (Homeostasmodellbedömning för insulinresistens) med följande formel. :

   HOMA-IR= fasteplasmainsulin (µIU/mL) x fasteplasmaglukos (mmol/L) /22,5

   6. Ämnespopulation:

   6.1 Målgrupp

   Kvinnor med PCOS besöker polikliniken på deltagande sjukhus.

   6.2 Exempelval:

   Deltagare kommer att rekryteras i studien baserat på inklusions- och exkluderingskriterier.

   6.3 Screening:

   Före den studiespecifika screeningen och undersökningarna kommer patienten att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och utredaren kommer också att underteckna samtycket med datum.

   6.4 Registrering:

   Försökspersonerna kommer att registreras innan studiebehandlingen påbörjas och ett registreringsnummer kommer att tilldelas. Förfrågningar om registrering kommer endast att accepteras från auktoriserade utredare på platser som har fått etiskt godkännande. Behandlingen är planerad att starta efter registrering. Registrering skulle ske enligt instruktionerna i protokollet först efter att alla screeningbedömningar har utförts och ansvarig utredare har både verifierat försökspersonens behörighet och undertecknat det ifyllda registreringsformuläret.

   När registreringsprocessen har slutförts enligt instruktionerna i protokollet kommer försökspersonen att tilldelas ett ämne, studienummer och en skriftlig bekräftelse på registreringen kommer att ges till webbplatsen. Individer måste registreras en gång i detta försök.

   6.5 Randomisering:

   Randomisering kommer att utföras med Block Randomization-teknik med onlineprogramvaran Sealed Envelope.

   7. Datainsamlingsprocedur:

   7.1 Patientrekrytering:

   Godkännande av studien kommer att erhållas från Khyber Medical University, Ethics Board. Potentiella deltagare kommer att identifieras i deltagarcentret. Syfte och komponenter i studien kommer att förklaras för varje potentiell deltagare. När deltagaren har gått med på att delta, kommer deltagaren att screenas för behörighetskriterier. Alla kvalificerade deltagare kommer att uppmanas att ge ett skriftligt informerat samtycke. Data om ålder, vikt, längd, oregelbunden menstruation, hirsutism, tidigare medicinsk och kirurgisk historia, serumtestosteron och fastande insulin kommer att tas. Varje deltagare kommer att genomgå ultraljud för bedömning av äggstocksförändringar. Studiedeltagarna kommer att grupperas i följande två armar.

   Arm #1: 51 kvinnor med PCOS kommer att väljas ut utifrån kriterierna för inkludering och uteslutning. Deltagarna kommer att få metformin efter kroppsvikt med en maximal dos på 1000 mg (BD) dagligen.

   Arm #2: 51 kvinnor med PCOS kommer att väljas ut utifrån kriterierna för inkludering och uteslutning. Deltagarna kommer att få metformin och pioglitazon beroende på kroppsvikt med maximal dos på 1000 mg och 30 mg (BD) dagligen.

   Arm 1 metformin (1000 mg)

   Arm 2 metformin (1000 mg)

   och pioglitazon (30 mg)

   7.2 Samtidig medicinering och behandling:

   Samtidig medicinering kommer inte att registreras under studien. Följande mediciner och behandling rekommenderas under studien.

   7.2.1 Tillåtet

   Följande mediciner är tillåtna under studien: icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), multivitaminer, antibiotika och protonpumpshämmare (PPI).

   7.2.2 Använd med försiktighet

   Det finns inga mediciner som specifikt bör användas med försiktighet i denna studie.

   7.2.3 Förbjudet

   Det finns inga mediciner och behandlingar som är specifikt förbjudna i denna studie.

   7.2.4 Efterlevnad

   Patienternas överensstämmelse med läkemedel kommer att fastställas vid varje besök efter 1 månad och patienten kommer att få lämplig rådgivning om betydande bristande efterlevnad fastställs.

   7.2.5 Avbrytande av behandlingen

   Behandlingen av patienten eller studien i ämnet kommer att avbrytas vid graviditet eller någon sjukdom som anges i uteslutningskriterier och hos patienter med överkänslighet mot läkemedel. Det finns inga allvarliga biverkningar efter avslutad behandling.

   Dataanalysprocedur:

   Medel ± SD kommer att användas för numeriska data som genereras från vårt arbete. I varje arm kommer medelskillnaden i IL-6- och IL-8-värdena att beräknas med hjälp av parat prov t-test. För analys mellan armarna kommer medelskillnaden i IL-6- och IL-8-värdena att beräknas med hjälp av oberoende prov t-test. Icke-parametrisk statistik kommer att användas om informationen är skev. En cut-off kommer att beräknas för IL-6 och IL-8 separat med hjälp av ROC-kurvanalys. Baserat på cut-off kommer en binär logistisk regressionsanalys att utföras för att utvärdera den prediktiva betydelsen av de två behandlingsarmarna för att minska nivåerna av inflammatoriska markörer IL-6 och IL-8. P-värde på < 0,05 kommer att anses signifikant. Resultaten kommer att presenteras i form av tabeller och figurer. Statistiskt paket för samhällsvetenskap (SPSS), version 21 kommer att användas för all statistisk analys.