Tratamento com metformina e combinação de metformina e pioglitazona na síndrome do ovário policístico

Efeitos da metformina e combinação de metformina e pioglitazona nos níveis plasmáticos de IL-6 e IL-8 na síndrome do ovário policístico

Patrocinador:

Gabinete de Investigação, Inovação e Comercialização (ORIC)

Khyber Medical University (KMU), Peshawar, Paquistão

Hayatabad, Fase 5.

Colaborações:

Este estudo é um projeto colaborativo entre a Khyber Medical University Peshawar; Mardan Medical Complex, Mardan e Departamento de Patologia Humana na Idade Adulta e na Infância "Gaetano Barresi", Universidade de Messina (Itália).

Centro de Coordenação:

Unidade de Ensaios Clínicos (CTU), Khyber Medical University, Peshawar

Paquistão

E-mail: CTU@kmu.edu.pk

cadeira de estudo

Dr. Mohsin Shah

Presidentes de Grupo Colaborativo

Dr. Farhat Rehman, Dr. Salvatore Giovanni Vitale M.D.

Funcionários da CTU KMU:

Líder clínico: Dr. Asif Ali

Estatístico: Dr. Muhammad Naseem/Dr. Zia Ul Haq

Gerente de Projeto: Dr. Mohsin Shah, Dr. Dur-e-Shehwar Ali

Contato de emergência:

Nome: Dr. Farhat Rehman; Telefone: 0301 8192880

1. Introdução:

   A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é ​​uma endocrinopatia comum que afeta mulheres em idade reprodutiva, com uma frequência de cerca de 4 a 7% (11). A síndrome é caracterizada por oligoanovulação crônica, ovários policísticos e hiperandrogenismo (1). O paciente apresenta sinais e sintomas de infertilidade, risco aumentado de resistência à insulina, menstruação irregular (oligo-amenorreia), hiperinsulinemia, diabetes mellitus tipo II, resistência à insulina, aumento do crescimento capilar (1).

   A metformina, basicamente uma biguanida, é um agente anti-hiperglicêmico que melhora a tolerância à glicose, aumenta a ação da insulina em níveis celulares sem afetar a secreção de insulina (2). A metformina tem sido utilizada no tratamento da resistência à insulina, hiperinsulinemia e anormalidades lipídicas (2). Um efeito positivo da metformina é comprovado por vários estudos sobre aspectos metabólicos e reprodutivos em mulheres com SOP (9). A metformina reduz a obesidade e diminui os níveis séricos de proteína c-reativa em mulheres com SOP (10). A pioglitazona é uma tiazolidinediona (TZD) com ação hipoglicemiante (anti-hiperglicêmica, antidiabética) no controle do diabetes. Também é útil para reduzir os riscos cardiovasculares associados à síndrome do ovário policístico, possuindo propriedades anti-inflamatórias e anti-arterioscleróticas (3). Foi sugerido que a pioglitazona reduz a incidência de diabetes mellitus em mais de 50% com a administração de pioglitazona na SOP (3). Curiosamente, a proteção contra o desenvolvimento de diabetes mellitus nesses pacientes permaneceu mesmo quando a pioglitazona foi interrompida (3).

   A IL-6, uma importante citocina pró-inflamatória, apresenta um papel essencial no sistema endócrino, particularmente relacionada ao crescimento ovariano e ao curso da fertilização e implantação (1). A IL-6 desempenha um papel importante na facilitação da inflamação crônica de baixo grau em pacientes com SOP (1). A IL-6 demonstrou estar intimamente relacionada à resistência à insulina e anormalidades cardiovasculares (4). A obesidade, um importante fator de risco para diabetes tipo II, foi relatada como associada a níveis elevados de IL-6 (4).

   A IL-8 é uma quimiocina formada por macrófagos e outros tipos de células, como células endoteliais, células musculares lisas das vias aéreas e células epiteliais (6). Os níveis de IL-6 e IL-8 diminuíram em pacientes com SOP após reduzirem sua resistência à insulina e peso corporal (4). A manifestação de marcadores aumentados, como proteína c-reativa, níveis de IL-6, IL-8 e contagem elevada de leucócitos é indicação de inflamação de baixo grau em mulheres com SOP (8). Níveis elevados de IL-6 e IL-8 foram relacionados com um risco aumentado de aterosclerose e futuro infarto do miocárdio (4).

   Os pesquisadores projetaram este estudo para elucidar o papel da metformina e da combinação de metformina e pioglitazona na redução dos níveis de IL-6 e IL-8 em pacientes com SOP. O estudo ajudará a decidir um melhor regime de tratamento para pacientes com SOP. IL-6 e IL-8 podem emergir como biomarcadores preditivos da resposta ao tratamento.

2. Propósitos e objectivos

Objetivos.

Os objetivos deste estudo são

1. primário

   Investigar as mudanças nos níveis de IL-6 e IL-8 após 3 meses de tratamento com metformina isolada e combinação de metformina e pioglitazona em pacientes com SOP.

2. Secundário

   Avaliar a resistência à insulina em todos os grupos no início e após 3 meses de tratamento.

3. Hipótese:

A combinação de metformina e pioglitazona pode diminuir os níveis de IL-6 e IL-8 em mulheres com SOP melhor do que a metformina.

5. Materiais e Métodos:

1. Desenho do estudo: Ensaio clínico randomizado de dois braços.
2. Cenários do estudo: Departamento de Pacientes Externos (OPD) do Mardan Medical Complex, Khyber Medical University
3. Duração do estudo: Seis meses após a aprovação da proposta

4. Tamanho da amostra:

   O tamanho da amostra foi calculado usando o software OpenEpi. Com uma redução esperada nos valores de IL-6 e IL-8 de 15% no braço da metformina, os investigadores precisariam de 102 mulheres com SOP para demonstrar uma redução de 40% nos valores de IL-6 e IL-8 no braço da metformina e pioglitazona com uma potência de pelo menos 80% e uma proporção de 1 nos dois braços.

   Braço #1: 51 mulheres com SOP serão selecionadas com base nos critérios de inclusão e exclusão. Os participantes receberão metformina de acordo com o peso corporal com dose máxima de 1000 mg (BD) diariamente.

   Braço #2: 51 mulheres com SOP serão selecionadas com base nos critérios de inclusão e exclusão. Os participantes receberão combinação de metformina e pioglitazona de acordo com o peso corporal com dose máxima de 1000 mg e 30mg (BD) diariamente.

5. Técnicas de amostragem: Amostras de sangue serão coletadas da veia ante cubital após jejum noturno. Amostras serão retiradas de todos os grupos no início e no final de 3 meses. Os níveis séricos de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante (FSH), prolactina, testosterona, IL-6, IL-8 e insulina serão analisados ​​pelo método ELISA. A glicemia de jejum será realizada por analisador químico. A avaliação da resistência à insulina será realizada usando o Índice HOMA-IR (avaliação do modelo de homeostase para resistência à insulina) com a seguinte fórmula. :

   HOMA-IR= insulina plasmática em jejum (µIU/mL) x glicose plasmática em jejum (mmol/L) /22,5

   6. População Sujeita:

   6.1 População-alvo

   Mulheres com SOP visitando o ambulatório dos hospitais participantes.

   6.2 Seleção da amostra:

   Os participantes serão recrutados no estudo com base em critérios de inclusão e exclusão.

   6.3 Triagem:

   Antes da triagem e investigações específicas do estudo, o paciente assinará um consentimento informado por escrito e o investigador também assinará o consentimento com a data.

   6.4 Registro:

   Os indivíduos serão registrados antes de iniciar o tratamento do estudo e um número de registro será atribuído. Solicitações de registro serão aceitas apenas de investigadores autorizados em locais que tenham recebido aprovação ética. O tratamento seria planejado para começar após o registro. O registro seria feito de acordo com as instruções no protocolo somente depois que todas as avaliações de triagem tivessem sido realizadas e o investigador responsável tivesse verificado a elegibilidade do sujeito e assinado o formulário de registro preenchido.

   Assim que o processo de registro for concluído de acordo com as instruções do protocolo, o sujeito receberá um assunto, número do estudo e uma confirmação por escrito do registro será fornecida ao site. Os indivíduos devem ser registrados uma vez neste julgamento.

   6.5 Randomização:

   A randomização será realizada pela técnica Block Randomization utilizando o software online Sealed Envelope.

   7. Procedimento de coleta de dados:

   7.1 Recrutamento de Pacientes:

   A aprovação do estudo será obtida da Khyber Medical University, Conselho de Ética. Os potenciais participantes serão identificados no centro participativo. O objetivo e os componentes do estudo serão explicados a cada participante em potencial. Assim que o participante concordar em participar, ele será avaliado quanto aos critérios de elegibilidade. Todos os participantes elegíveis serão solicitados a fornecer um consentimento informado por escrito. Serão coletados dados sobre idade, peso, altura, irregularidade menstrual, hirsutismo, histórico médico e cirúrgico, testosterona sérica e insulina em jejum. Cada participante será submetida a ultrassonografia para avaliação das alterações ovarianas. Os participantes do estudo serão agrupados nos dois braços a seguir.

   Braço #1: 51 mulheres com SOP serão selecionadas com base nos critérios de inclusão e exclusão. Os participantes receberão metformina de acordo com o peso corporal com dose máxima de 1000 mg (BD) diariamente.

   Braço #2: 51 mulheres com SOP serão selecionadas com base nos critérios de inclusão e exclusão. Os participantes receberão metformina e pioglitazona de acordo com o peso corporal com dose máxima de 1000 mg e 30 mg (BD) diariamente.

   Braço 1 metformina (1000 mg)

   Braço 2 metformina (1000 mg)

   e pioglitazona (30 mg)

   7.2 Notificação e tratamento de medicação concomitante:

   Medicamentos concomitantes não serão registrados durante o estudo. Os seguintes medicamentos e tratamento são recomendados durante o estudo.

   7.2.1 Permitido

   Os seguintes medicamentos são permitidos durante o estudo: antiinflamatórios não esteróides (AINEs), multivitaminas, antibióticos e inibidores da bomba de prótons (IBPs).

   7.2.2 Use com cuidado

   Não há medicamentos que devam ser especificamente usados ​​com cautela neste estudo.

   7.2.3 Proibido

   Não há medicamentos e tratamentos especificamente proibidos neste estudo.

   7.2.4 Conformidade

   A adesão à medicação em questão será determinada em cada visita após 1 mês e o paciente será aconselhado adequadamente se for determinada uma não adesão significativa.

   7.2.5 Descontinuação do tratamento

   O tratamento do paciente ou estudo sobre o assunto será interrompido em caso de gravidez ou qualquer doença dada em critérios de exclusão e em paciente com hipersensibilidade a drogas. Não há efeito adverso grave observado após a descontinuação do tratamento.

   Procedimento de análise de dados:

   A média ± DP será usada para dados numéricos gerados em nosso trabalho. Em cada braço, a diferença média nos valores de IL-6 e IL-8 será calculada usando o teste t de amostras pareadas. Para a análise entre os braços, a diferença média nos valores de IL-6 e IL-8 será calculada usando o teste t de amostra independente. Estatísticas não paramétricas serão usadas se os dados forem distorcidos. Um corte será calculado para IL-6 e IL-8 separadamente usando a análise da curva ROC. Com base no ponto de corte, uma análise de regressão logística binária será realizada para avaliar a significância preditiva dos dois braços de tratamento na redução dos níveis dos marcadores inflamatórios IL-6 e IL-8. Valor de p < 0,05 será considerado significativo. Os resultados serão apresentados em forma de tabelas e figuras. O Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), versão 21, será utilizado para todas as análises estatísticas.