Traitement par metformine et combinaison de metformine et de pioglitazone dans le syndrome des ovaires polykystiques

Effets de la metformine et de l'association de la metformine et de la pioglitazone sur les taux plasmatiques d'IL-6 et d'IL-8 dans le syndrome des ovaires polykystiques

Parrainer:

Office de la recherche, de l'innovation et de la commercialisation (ORIC)

Université médicale de Khyber (KMU), Peshawar, Pakistan

Hayatabad, Phase 5.

Collaborations :

Cette étude est un projet collaboratif entre la Khyber Medical University Peshawar ; Complexe Médical de Mardan, Mardan et Département de Pathologie Humaine de l'Adulte et de l'Enfance "Gaetano Barresi", Université de Messine (Italie).

Centre de coordination :

Unité d'essais cliniques (CTU), Université médicale de Khyber, Peshawar

Pakistan

Courriel : CTU@kmu.edu.pk

Chaise d'étude

Dr Mohsin Shah

Présidents des groupes collaboratifs

Dr Farhat Rehman, Dr Salvatore Giovanni Vitale M.D.

Personnel de la CTU KMU :

Responsable clinique : Dr Asif Ali

Statisticien : Dr Muhammad Naseem/Dr. Zia Ul Haq

Chef de projet : Dr Mohsin Shah, Dr Dur-e-Shehwar Ali

Personne à contacter en cas d'urgence:

Nom : Dr Farhat Rehman ; Téléphone : 0301 8192880

1. Introduction:

   Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est une endocrinopathie fréquente affectant les femmes en âge de procréer, avec une fréquence d'environ 4 à 7 % (11). Le syndrome est caractérisé par une oligo-anovulation chronique, des ovaires polykystiques et une hyperandrogénie (1). Le patient présente des signes et des symptômes d'infertilité, un risque accru de résistance à l'insuline, des menstruations irrégulières (oligo-aménorrhée), une hyperinsulinémie, un diabète sucré de type II, une résistance à l'insuline, une augmentation de la croissance des cheveux (1).

   La metformine, essentiellement un biguanide, est un agent anti-hyperglycémiant qui améliore la tolérance au glucose, augmente l'action de l'insuline au niveau cellulaire sans affecter la sécrétion d'insuline (2). La metformine a été utilisée dans la prise en charge de la résistance à l'insuline, de l'hyperinsulinémie et des anomalies lipidiques (2). Un effet positif de la metformine est prouvé par plusieurs études sur les aspects métaboliques et reproductifs chez les femmes atteintes du SOPK (9). La metformine réduit l'obésité et diminue les taux sériques de protéine C-réactive chez les femmes atteintes du SOPK (10). La pioglitazone est une thiazolidinedione (TZD) à action hypoglycémiante (anti-hyperglycémiante, antidiabétique) dans la prise en charge du diabète. Il est également utile pour réduire les risques cardiovasculaires associés au syndrome des ovaires polykystiques, ayant à la fois des propriétés anti-inflammatoires et anti-artériosclérotiques (3). Il a été suggéré que la pioglitazone réduisait l'incidence du diabète sucré de plus de 50 % avec l'administration de pioglitazone dans le SOPK (3). Fait intéressant, la protection contre le développement du diabète sucré chez ces patients est restée même après l'arrêt de la pioglitazone (3).

   L'IL-6, cytokine pro-inflammatoire majeure, joue un rôle essentiel dans le système endocrinien, notamment lié à la croissance ovarienne et au déroulement de la fécondation et de l'implantation (1). L'IL-6 joue un rôle important dans la facilitation de l'inflammation chronique de bas grade chez les patients atteints du SOPK (1). Il a été démontré que l'IL-6 est étroitement liée à la résistance à l'insuline et aux anomalies cardiovasculaires (4). L'obésité, facteur de risque majeur du diabète de type II, serait associée à des taux élevés d'IL-6 (4).

   L'IL-8 est une chimiokine formée par les macrophages et d'autres types de cellules comme les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses des voies respiratoires et les cellules épithéliales (6). Les niveaux d'IL-6 et d'IL-8 ont diminué chez les patients atteints de SOPK après avoir réduit leur résistance à l'insuline et leur poids corporel (4). La manifestation de marqueurs accrus tels que la protéine c-réactive, les taux d'IL-6, d'IL-8 et l'augmentation du nombre de leucocytes indique une inflammation de bas grade chez les femmes atteintes du SOPK (8). Des taux élevés d'IL-6 et d'IL-8 étaient associés à un risque accru d'athérosclérose et de futur infarctus du myocarde (4).

   Les chercheurs ont conçu cette étude pour élucider le rôle de la metformine et de la combinaison de metformine et de pioglitazone dans la réduction des taux d'IL-6 et d'IL-8 chez les patients atteints du SOPK. L'étude aidera à décider d'un meilleur schéma thérapeutique pour les patients atteints du SOPK. L'IL-6 et l'IL-8 pourraient devenir des biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement.

2. Buts et objectifs

Objectifs:

Les objectifs de cette étude sont

1. Primaire

   Étudier les changements dans les niveaux d'IL-6 et d'IL-8 après 3 mois de traitement avec la metformine seule et une combinaison de metformine et de pioglitazone chez les patients atteints du SOPK.

2. Secondaire

   Évaluer la résistance à l'insuline dans tous les groupes au départ et après 3 mois de traitement.

3. Hypothèse:

L'association de la metformine et de la pioglitazone peut diminuer les taux d'IL-6 et d'IL-8 chez les femmes atteintes du SOPK mieux que la metformine.

5. Matériels et Méthodes :

1. Conception de l'étude : essai clinique randomisé à deux bras.
2. Cadres de l'étude : service ambulatoire (OPD) du complexe médical de Mardan, université médicale de Khyber
3. Durée de l'étude : six mois après l'approbation de la proposition

4. Taille de l'échantillon:

   La taille de l'échantillon a été calculée à l'aide du logiciel OpenEpi. Avec une réduction attendue des valeurs d'IL-6 et d'IL-8 de 15 % dans le bras metformine, les investigateurs auraient besoin de 102 femmes atteintes du SOPK pour démontrer une réduction de 40 % d'IL-6 et d'IL-8 dans le bras metformine et pioglitazone avec une puissance d'au moins 80% et un rapport de 1 dans les deux bras.

   Bras #1 : 51 femmes atteintes du SOPK seront sélectionnées sur la base des critères d'inclusion et d'exclusion. Les participants recevront de la metformine en fonction du poids corporel avec une dose maximale de 1000 mg (BD) par jour.

   Bras #2 : 51 femmes atteintes du SOPK seront sélectionnées sur la base des critères d'inclusion et d'exclusion. Les participants recevront une combinaison de metformine et de pioglitazone en fonction du poids corporel avec une dose maximale de 1000 mg et 30 mg (BD) par jour.

5. Techniques de prélèvement : des échantillons de sang seront prélevés dans la veine ante cubitale après une nuit de jeûne. Des échantillons seront prélevés sur tous les groupes au début et à la fin des 3 mois. Les taux sériques d'hormone lutéinisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH), de prolactine, de testostérone, d'IL-6, d'IL-8 et d'insuline seront analysés par la méthode ELISA. La glycémie à jeun sera effectuée par un analyseur chimique. L'évaluation de la résistance à l'insuline sera effectuée à l'aide de l'indice HOMA-IR (évaluation du modèle d'homéostasie pour la résistance à l'insuline) avec la formule suivante. :

   HOMA-IR = insuline plasmatique à jeun (µUI/mL) x glycémie plasmatique à jeun (mmol/L) /22,5

   6. Population sujette :

   6.1 Population cible

   Femmes atteintes du SOPK visitant le service ambulatoire des hôpitaux participants.

   6.2 Sélection des échantillons :

   Les participants seront recrutés dans l'étude sur la base de critères d'inclusion et d'exclusion.

   6.3 Dépistage :

   Avant le dépistage et les investigations spécifiques à l'étude, le patient signera un consentement éclairé écrit et l'investigateur signera également le consentement avec la date.

   6.4 Inscription :

   Les sujets seront enregistrés avant de commencer le traitement de l'étude et un numéro d'enregistrement sera attribué. Les demandes d'enregistrement ne seront acceptées que de la part d'investigateurs autorisés dans des sites ayant reçu une approbation éthique. Le traitement devrait commencer après l'enregistrement. L'inscription serait effectuée conformément aux instructions du protocole uniquement après que toutes les évaluations de dépistage ont été effectuées et que l'investigateur responsable a à la fois vérifié l'admissibilité du sujet et signé le formulaire d'inscription dûment rempli.

   Une fois le processus d'inscription terminé conformément aux instructions du protocole, le sujet se verra attribuer un sujet, un numéro d'étude et une confirmation écrite de l'inscription sera fournie au site. Les personnes doivent être inscrites une seule fois à cet essai.

   6.5 Randomisation :

   La randomisation sera effectuée à l'aide de la technique de randomisation par blocs à l'aide du logiciel en ligne Sealed Envelope.

   7. Procédure de collecte de données :

   7.1 Recrutement des patients :

   L'approbation de l'étude sera obtenue auprès du comité d'éthique de l'Université médicale de Khyber. Les participants potentiels seront identifiés dans le centre participatif. Le but et les composantes de l'étude seront expliqués à chaque participant potentiel. Une fois que le participant a accepté de participer, le participant sera sélectionné pour les critères d'éligibilité. Tous les participants éligibles seront invités à donner un consentement éclairé écrit. Des données concernant l'âge, le poids, la taille, l'irrégularité menstruelle, l'hirsutisme, les antécédents médicaux et chirurgicaux, la testostérone sérique et l'insuline à jeun seront prises. Chaque participante subira une échographie pour évaluer les changements ovariens. Les participants à l'étude seront regroupés dans les deux bras suivants.

   Bras #1 : 51 femmes atteintes du SOPK seront sélectionnées sur la base des critères d'inclusion et d'exclusion. Les participants recevront de la metformine en fonction du poids corporel avec une dose maximale de 1000 mg (BD) par jour.

   Bras #2 : 51 femmes atteintes du SOPK seront sélectionnées sur la base des critères d'inclusion et d'exclusion. Les participants recevront de la metformine et de la pioglitazone en fonction du poids corporel avec une dose maximale de 1000 mg et 30 mg (BD) par jour.

   Bras 1 metformine (1000 mg)

   Bras 2 metformine (1000 mg)

   et pioglitazone (30 mg)

   7.2 Déclaration et traitement concomitants des médicaments :

   Les médicaments concomitants ne seront pas enregistrés pendant l'étude. Les médicaments et traitements suivants sont recommandés pendant l'étude.

   7.2.1 Autorisé

   Les médicaments suivants sont autorisés pendant l'étude : les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les multivitamines, les antibiotiques et les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP).

   7.2.2 À utiliser avec prudence

   Il n'y a pas de médicaments qui doivent spécifiquement être utilisés avec prudence dans cette étude.

   7.2.3 Interdit

   Il n'y a pas de médicaments et de traitements spécifiquement interdits dans cette étude.

   7.2.4 Conformité

   L'observance médicamenteuse du sujet sera déterminée à chaque visite après 1 mois et le patient sera conseillé de manière appropriée si une non-observance significative est déterminée.

   7.2.5 Arrêt du traitement

   Le traitement du patient ou l'étude sur le sujet sera interrompu en cas de grossesse ou de toute maladie donnée dans les critères d'exclusion et chez le patient présentant une hypersensibilité aux médicaments. Il n'y a pas d'effet indésirable grave observé après l'arrêt du traitement.

   Procédure d'analyse des données :

   La moyenne ± SD sera utilisée pour les données numériques générées à partir de notre travail. Dans chaque bras, la différence moyenne des valeurs d'IL-6 et d'IL-8 sera calculée à l'aide du test t pour échantillons appariés. Pour l'analyse entre les bras, la différence moyenne des valeurs d'IL-6 et d'IL-8 sera calculée à l'aide d'un test t d'échantillon indépendant. Des statistiques non paramétriques seront utilisées si les données sont faussées. Un seuil sera calculé séparément pour l'IL-6 et l'IL-8 à l'aide de l'analyse de la courbe ROC. Sur la base du seuil, une analyse de régression logistique binaire sera effectuée pour évaluer la signification prédictive des deux bras de traitement dans la réduction des niveaux de marqueurs inflammatoires IL-6 et IL-8. Une valeur P < 0,05 sera considérée comme significative. Les résultats seront présentés sous forme de tableaux et de figures. Le package statistique pour les sciences sociales (SPSS), version 21, sera utilisé pour toutes les analyses statistiques.