Léčba metforminem a kombinací metforminu a pioglitazonu u syndromu polycystických ovarií

Účinky metforminu a kombinace metforminu a pioglitazonu na plazmatické hladiny IL-6 a IL-8 u syndromu polycystických ovarií

Sponzor:

Úřad pro výzkum, inovace a komercializaci (ORIC)

Khyber Medical University (KMU), Peshawar, Pákistán

Hayatabad, fáze 5.

Spolupráce:

Tato studie je společným projektem mezi Khyber Medical University Peshawar; Mardan Medical Complex, Mardan a Ústav lidské patologie v dospělosti a dětství "Gaetano Barresi", Univerzita v Messině (Itálie).

Koordinační centrum:

Jednotka klinického hodnocení (CTU), Khyber Medical University, Peshawar

Pákistán

Email: CTU@kmu.edu.pk

Studijní židle

Dr. Mohsin Shah

Předsedové skupin pro spolupráci

Dr. Farhat Rehman, Dr. Salvatore Giovanni Vitale M.D.

Zaměstnanci ČVUT KMU:

Klinický vedoucí: Dr. Asif Ali

Statistik: Dr. Muhammad Naseem/Dr. Zia Ul Haq

Projektový manažer: Dr. Mohsin Shah, Dr. Dur-e-Shehwar Ali

Nouzový kontakt:

Jméno: Dr. Farhat Rehman; Telefon: 0301 8192880

1. Úvod:

   Syndrom polycystických ovarií (PCOS) je běžná endokrinopatie postihující ženy v reprodukčním věku s frekvencí asi 4 až 7 % (11). Syndrom je charakterizován chronickou oligoanovulací, polycystickými vaječníky a hyperandrogenismem (1). Pacient má známky a příznaky neplodnosti, zvýšené riziko inzulinové rezistence, nepravidelnou menstruaci (oligoamenorea), hyperinzulinémii, diabetes mellitus II. typu, inzulinovou rezistenci, zvýšený růst vlasů (1).

   Metformin, v podstatě biguanid, je antihyperglykemické činidlo, které zlepšuje glukózovou toleranci, zvyšuje účinek inzulínu na buněčné úrovni bez ovlivnění sekrece inzulínu (2). Metformin se používá při léčbě inzulinové rezistence, hyperinzulinémie a lipidových abnormalit (2). Pozitivní účinek metforminu dokazuje několik studií na metabolické i reprodukční aspekty u žen s PCOS (9). Metformin snižuje obezitu a snižuje hladiny c-reaktivního proteinu v séru u žen s PCOS (10). Pioglitazon je thiazolidindion (TZD) s hypoglykemickým (antihyperglykemickým, antidiabetickým) účinkem při léčbě diabetu. Je také užitečný pro snížení kardiovaskulárních rizik spojených se syndromem polycystických ovarií, má protizánětlivé i antiarteriosklerotické vlastnosti (3). Bylo navrženo, že pioglitazon snižuje výskyt diabetes mellitus o více než 50 % při podávání pioglitazonu u PCOS (3). Je zajímavé, že ochrana před rozvojem diabetu mellitu u těchto pacientů zůstala i po vysazení pioglitazonu (3).

   IL-6, hlavní prozánětlivý cytokin, vykazuje nezbytnou součást endokrinního systému, zejména ve vztahu k růstu vaječníků a průběhu fertilizace a implantace (1). IL-6 hraje důležitou roli při usnadnění chronického zánětu nízkého stupně u pacientů s PCOS (1). Ukázalo se, že IL-6 úzce souvisí s inzulínovou rezistencí a kardiovaskulárními abnormalitami (4). Obezita, hlavní rizikový faktor pro diabetes typu II, byla hlášena jako spojena se zvýšenými hladinami IL-6 (4).

   IL-8 je chemokin tvořený prostřednictvím makrofágů a dalších typů buněk, jako jsou endoteliální buňky, buňky hladkého svalstva dýchacích cest a epiteliální buňky (6). Hladiny IL-6 a IL-8 byly sníženy u pacientů s PCOS poté, co snížili svou inzulínovou rezistenci a tělesnou hmotnost (4). Projev zvýšených markerů, jako je c-reaktivní protein, hladiny IL-6, IL-8 a zvýšený počet leukocytů, je známkou zánětu nízkého stupně u žen s PCOS (8). Zvýšené hladiny IL-6 a IL-8 souvisely se zvýšeným rizikem aterosklerózy a budoucího infarktu myokardu (4).

   Výzkumníci navrhli tuto studii tak, aby objasnila roli metforminu a kombinace metforminu a pioglitazonu při snižování hladin IL-6 a IL-8 u pacientů s PCOS. Studie pomůže při rozhodování o lepším léčebném režimu pro pacienty s PCOS. IL-6 a IL-8 se mohou objevit jako prediktivní biomarkery odpovědi na léčbu.

2. Cíle a záměry

Cíle:

Cíle této studie jsou

1. Hlavní

   Zkoumat změny v hladinách IL-6 a IL-8 po 3 měsících léčby samotným metforminem a kombinací metforminu a pioglitazonu u pacientů s PCOS.

2. Sekundární

   Vyhodnotit inzulinovou rezistenci ve všech skupinách na začátku a po 3 měsících léčby.

3. Hypotéza:

Kombinace metforminu a pioglitazonu může snížit hladiny IL-6 a IL-8 u žen s PCOS lépe než metformin.

5. Materiály a metody:

1. Design studie: Dvouramenná randomizovaná klinická studie.
2. Studijní prostředí: Ambulantní oddělení (OPD) Mardan Medical Complex, Khyber Medical University
3. Délka studia: Šest měsíců po schválení návrhu

4. Velikost vzorku:

   Velikost vzorku byla vypočtena pomocí softwaru OpenEpi. Při očekávaném snížení hodnot IL-6 a IL-8 o 15 % v rameni s metforminem by výzkumníci potřebovali 102 žen s PCOS, aby prokázali 40% snížení IL-6 a IL-8 v rameni s metforminem a pioglitazonem. síla alespoň 80 % a poměr 1 ve dvou ramenech.

   Skupina č. 1: 51 žen s PCOS bude vybráno na základě kritérií pro zařazení a vyloučení. Účastníci budou dostávat metformin podle tělesné hmotnosti s maximální dávkou 1000 mg (BD) denně.

   Rameno č. 2: 51 žen s PCOS bude vybráno na základě kritérií pro zařazení a vyloučení. Účastníci budou dostávat kombinaci metforminu a pioglitazonu podle tělesné hmotnosti s maximální dávkou 1000 mg a 30 mg (BD) denně.

5. Techniky odběru vzorků: Vzorky krve budou odebrány z přední loketní žíly po celonočním hladovění. Vzorky budou odebrány všem skupinám při zahájení a na konci 3 měsíců. Sérové ​​hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikuly stimulujícího hormonu (FSH), prolaktinu, testosteronu, IL-6, IL-8 a inzulinu budou analyzovány metodou ELISA. Glukóza nalačno bude provedena chemickým analyzátorem. Hodnocení inzulinové rezistence bude provedeno pomocí HOMA-IR Indexu (Homeostasis model assessment pro inzulinovou rezistenci) s následujícím vzorcem. :

   HOMA-IR= plazmatický inzulín nalačno (µIU/ml) x plazmatická glukóza nalačno (mmol/l) /22,5

   6. Populace subjektů:

   6.1 Cílová populace

   Ženy s PCOS navštěvující ambulanci zúčastněných nemocnic.

   6.2 Výběr vzorku:

   Účastníci budou do studie přijímáni na základě kritérií pro zařazení a vyloučení.

   6.3 Screening:

   Před screeningem a vyšetřováním specifickým pro studii pacient podepíše písemný informovaný souhlas a zkoušející také podepíše souhlas s datem.

   6.4 Registrace:

   Subjekty budou zaregistrovány před zahájením studijní léčby a bude jim přiděleno registrační číslo. Žádosti o registraci budou přijímány pouze od oprávněných vyšetřovatelů na místech, která obdržela etické schválení. Léčba by měla začít po registraci. Registrace by byla provedena podle pokynů v protokolu až poté, co byla provedena všechna screeningová hodnocení a odpovědný zkoušející ověřil způsobilost subjektu a podepsal vyplněný registrační formulář.

   Po dokončení procesu registrace podle pokynů v protokolu bude subjektu přidělen předmět, číslo studie a na stránku bude zasláno písemné potvrzení o registraci. Jednotlivci musí být v tomto zkušebním období registrováni jednou.

   6.5 Randomizace:

   Randomizace bude provedena pomocí techniky Block Randomization pomocí online softwaru Sealed Envelope.

   7. Postup sběru dat:

   7.1 Nábor pacientů:

   Schválení studie bude získáno od Khyber Medical University, Etické rady. Potenciální účastníci budou identifikováni v participativním centru. Každému potenciálnímu účastníkovi bude vysvětlen účel a složky studie. Jakmile účastník souhlasí s účastí, bude prověřován z hlediska kritérií způsobilosti. Všichni způsobilí účastníci budou požádáni, aby poskytli písemný informovaný souhlas. Budou odebrány údaje týkající se věku, hmotnosti, výšky, nepravidelnosti menstruace, hirsutismu, minulé lékařské a chirurgické anamnézy, sérového testosteronu a inzulinu nalačno. Každý účastník podstoupí ultrazvuk pro posouzení ovariálních změn. Účastníci studie budou seskupeni do následujících dvou větví.

   Skupina č. 1: 51 žen s PCOS bude vybráno na základě kritérií pro zařazení a vyloučení. Účastníci budou dostávat metformin podle tělesné hmotnosti s maximální dávkou 1000 mg (BD) denně.

   Rameno č. 2: 51 žen s PCOS bude vybráno na základě kritérií pro zařazení a vyloučení. Účastníci budou užívat metformin a pioglitazon podle tělesné hmotnosti s maximální dávkou 1000 mg a 30 mg (BD) denně.

   Rameno 1 metformin (1000 mg)

   Rameno 2 metformin (1000 mg)

   a pioglitazon (30 mg)

   7.2 Hlášení a léčba souběžné medikace:

   Doprovodné léky nebudou během studie zaznamenávány. Během studie se doporučují následující léky a léčba.

   7.2.1 Povoleno

   Během studie jsou povoleny následující léky: nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), multivitaminy, antibiotika a inhibitory protonové pumpy (PPI).

   7.2.2 Používejte opatrně

   Neexistují žádné léky, které by měly být v této studii používány s opatrností.

   7.2.3 Zakázáno

   Neexistují žádné léky a léčebné postupy, které by byly v této studii výslovně zakázány.

   7.2.4 Soulad

   Při každé návštěvě po 1 měsíci bude u pacienta stanovena kompliance s léčbou a v případě zjištění významného nedodržování bude pacient náležitě poučen.

   7.2.5 Přerušení léčby

   Léčba pacienta nebo studie na subjektu bude přerušena v případě těhotenství nebo jakéhokoli onemocnění uvedeného v kritériích vyloučení a u pacienta s přecitlivělostí na léky. Po přerušení léčby nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky.

   Postup analýzy dat:

   Průměr ± SD bude použit pro číselná data vygenerovaná z naší práce. V každém rameni bude vypočten průměrný rozdíl hodnot IL-6 a IL-8 pomocí párového t testu. Pro analýzu mezi rameny bude průměrný rozdíl v hodnotách IL-6 a IL-8 vypočítán pomocí nezávislého t testu vzorku. Neparametrická statistika bude použita, pokud jsou data zkreslená. Hraniční hodnota bude vypočtena pro IL-6 a IL-8 odděleně pomocí analýzy ROC křivky. Na základě cut-off bude provedena binární logistická regresní analýza k vyhodnocení prediktivního významu dvou léčebných ramen při snižování hladin zánětlivých markerů IL-6 a IL-8. P-hodnota < 0,05 bude považována za významnou. Výsledky budou prezentovány ve formě tabulek a obrázků. Pro veškerou statistickou analýzu bude použit Statistický balíček pro společenské vědy (SPSS), verze 21.