Leczenie metforminą oraz połączenie metforminy i pioglitazonu w zespole policystycznych jajników

Wpływ metforminy oraz skojarzenia metforminy i pioglitazonu na poziomy IL-6 i IL-8 w osoczu w zespole policystycznych jajników

Sponsor:

Biuro Badań, Innowacji i Komercjalizacji (ORIC)

Uniwersytet Medyczny Khyber (KMU), Peszawar, Pakistan

Hayatabad, faza 5.

Współpraca:

To badanie jest wspólnym projektem między Khyber Medical University Peshawar; Mardan Medical Complex, Mardan i Zakład Patologii Człowieka w Dorosłości i Dzieciństwie „Gaetano Barresi”, Uniwersytet w Mesynie (Włochy).

Centrum Koordynacyjne:

Jednostka Badań Klinicznych (CTU), Uniwersytet Medyczny Chajber, Peszawar

Pakistan

E-mail: CTU@kmu.edu.pk

Krzesło do nauki

Dr Mohsin Shah

Przewodniczący grup współpracujących

Dr Farhat Rehman, Dr Salvatore Giovanni Vitale M.D.

Personel CTU KMU:

Kierownik kliniczny: dr Asif Ali

Statystyk: dr Muhammad Naseem/Dr. Zia Ul Haq

Kierownik projektu: dr Mohsin Shah, dr Dur-e- Shehwar Ali

Kontakt w nagłych wypadkach:

Imię i nazwisko: dr Farhat Rehman; Telefon: 0301 8192880

1. Wstęp:

   Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest częstą endokrynopatią dotykającą kobiety w wieku rozrodczym, z częstością około 4 do 7% (11). Zespół charakteryzuje się przewlekłym brakiem owulacji, policystycznymi jajnikami i hiperandrogenizmem (1). U pacjentki występują objawy przedmiotowe i podmiotowe niepłodności, zwiększone ryzyko insulinooporności, nieregularne miesiączki (skąpy brak miesiączki), hiperinsulinemia, cukrzyca typu II, insulinooporność, przyspieszony wzrost włosów (1).

   Metformina, zasadniczo biguanid, jest środkiem przeciwhiperglikemicznym, który poprawia tolerancję glukozy, zwiększa działanie insuliny na poziomie komórkowym bez wpływu na wydzielanie insuliny (2). Metforminę stosowano w leczeniu insulinooporności, hiperinsulinemii i zaburzeń lipidowych (2). Pozytywny wpływ metforminy potwierdzają liczne badania dotyczące zarówno aspektów metabolicznych, jak i reprodukcyjnych u kobiet z PCOS (9). Metformina zmniejsza otyłość i obniża poziom białka c-reaktywnego w surowicy u kobiet z PCOS (10). Pioglitazon jest tiazolidynodionem (TZD) o działaniu hipoglikemizującym (przeciwhiperglikemicznym, przeciwcukrzycowym) stosowanym w leczeniu cukrzycy. Jest również przydatny w zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego z zespołem policystycznych jajników, mając zarówno właściwości przeciwzapalne, jak i przeciwmiażdżycowe (3). Zasugerowano, że pioglitazon zmniejsza częstość występowania cukrzycy o ponad 50% przy podawaniu pioglitazonu w PCOS (3). Co ciekawe, ochrona przed rozwojem cukrzycy u tych pacjentów utrzymywała się nawet po odstawieniu pioglitazonu (3).

   IL-6, główna cytokina prozapalna, odgrywa istotną rolę w układzie hormonalnym, szczególnie związanym ze wzrostem jajników oraz przebiegiem zapłodnienia i implantacji (1). IL-6 odgrywa ważną rolę w ułatwianiu przewlekłego stanu zapalnego niskiego stopnia u pacjentek z PCOS (1). Wykazano, że IL-6 jest ściśle związana z opornością na insulinę i nieprawidłowościami sercowo-naczyniowymi (4). Doniesiono, że otyłość, główny czynnik ryzyka cukrzycy typu II, jest związana z podwyższonym poziomem IL-6 (4).

   IL-8 jest chemokiną tworzoną przez makrofagi i inne typy komórek, takie jak komórki śródbłonka, komórki mięśni gładkich dróg oddechowych i komórki nabłonka (6). Poziomy IL-6 i IL-8 obniżyły się u pacjentek z PCOS po zmniejszeniu insulinooporności i masy ciała (4). Manifestacja podwyższonych markerów, takich jak białko c-reaktywne, poziomy IL-6, IL-8 oraz podwyższona liczba leukocytów wskazuje na stan zapalny niskiego stopnia u kobiet z PCOS (8). Podwyższony poziom IL-6 i IL-8 był związany ze zwiększonym ryzykiem miażdżycy i przyszłego zawału mięśnia sercowego (4).

   Badacze zaprojektowali to badanie w celu wyjaśnienia roli metforminy oraz połączenia metforminy i pioglitazonu w zmniejszaniu poziomów IL-6 i IL-8 u pacjentek z PCOS. Badanie pomoże w podjęciu decyzji o lepszym schemacie leczenia pacjentek z PCOS. IL-6 i IL-8 mogą pojawić się jako predykcyjne biomarkery odpowiedzi na leczenie.

2. Cele i zadania

Cele:

Celem tego badania jest

1. Podstawowa

   Celem pracy była ocena zmian stężeń IL-6 i IL-8 po 3 miesiącach leczenia samą metforminą oraz skojarzeniem metforminy z pioglitazonem u pacjentek z PCOS.

2. Wtórny

   Ocena insulinooporności we wszystkich grupach na początku leczenia i po 3 miesiącach leczenia.

3. Hipoteza:

Skojarzenie metforminy i pioglitazonu może obniżać poziom IL-6 i IL-8 u kobiet z PCOS lepiej niż metformina.

5. Materiały i metody:

1. Projekt badania: Dwuramienne randomizowane badanie kliniczne.
2. Warunki nauki: Oddział ambulatoryjny (OPD) kompleksu medycznego Mardan, Uniwersytet Medyczny w Chajber
3. Czas trwania studiów: Sześć miesięcy po zatwierdzeniu wniosku

4. Wielkość próbki:

   Wielkość próbki obliczono za pomocą oprogramowania OpenEpi. Przy oczekiwanym zmniejszeniu wartości IL-6 i IL-8 o 15% w ramieniu z metforminą, badacze potrzebowaliby 102 kobiet z PCOS, aby wykazać 40% zmniejszenie stężenia IL-6 i IL-8 w ramieniu metforminy i pioglitazonu z moc co najmniej 80% i stosunek 1 w obu ramionach.

   Grupa 1: 51 kobiet z PCOS zostanie wybranych na podstawie kryteriów włączenia i wyłączenia. Uczestnicy otrzymają metforminę w dawce maksymalnej 1000 mg (BD) na dobę.

   Grupa 2: 51 kobiet z PCOS zostanie wybranych na podstawie kryteriów włączenia i wyłączenia. Uczestnicy otrzymają kombinację metforminy i pioglitazonu w zależności od masy ciała w dawce maksymalnej 1000 mg i 30 mg (BD) dziennie.

5. Techniki pobierania próbek: Próbki krwi zostaną pobrane z żyły przedłokciowej po całonocnym poście. Próbki zostaną pobrane ze wszystkich grup na początku i na koniec 3 miesięcy. Stężenia w surowicy hormonu luteinizującego (LH), folikulotropowego (FSH), prolaktyny, testosteronu, IL-6, IL-8 oraz insuliny będą analizowane metodą ELISA. Glukoza na czczo zostanie zmierzona analizatorem chemicznym. Ocena insulinooporności zostanie przeprowadzona za pomocą Indeksu HOMA-IR (model oceny homeostazy insulinooporności) o następującym wzorze. :

   HOMA-IR = insulina w osoczu na czczo (µIU/ml) x stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) /22,5

   6. Populacja badana:

   6.1 Populacja docelowa

   Kobiety z PCOS odwiedzające oddział ambulatoryjny uczestniczących szpitali.

   6.2 Wybór próbki:

   Uczestnicy będą rekrutowani do badania na podstawie kryteriów włączenia i wyłączenia.

   6.3 Badanie przesiewowe:

   Przed badaniem przesiewowym i badaniami specyficznymi dla danego badania pacjent podpisze pisemną świadomą zgodę, a badacz podpisze również zgodę wraz z datą.

   6.4 Rejestracja:

   Pacjenci zostaną zarejestrowani przed rozpoczęciem badanego leczenia i zostanie im przydzielony numer rejestracyjny. Prośby o rejestrację będą przyjmowane wyłącznie od upoważnionych badaczy w ośrodkach, które uzyskały aprobatę etyczną. Rozpoczęcie leczenia planowane jest po rejestracji. Rejestracja zostanie przeprowadzona zgodnie z instrukcjami zawartymi w protokole dopiero po przeprowadzeniu wszystkich ocen przesiewowych i sprawdzeniu przez odpowiedzialnego badacza kwalifikowalności uczestnika i podpisaniu wypełnionego formularza rejestracyjnego.

   Po zakończeniu procesu rejestracji zgodnie z instrukcjami zawartymi w protokole, uczestnikowi zostanie przydzielony przedmiot, numer badania, a na stronę zostanie przesłane pisemne potwierdzenie rejestracji. Osoby fizyczne muszą być zarejestrowane raz w tej wersji próbnej.

   6.5 Randomizacja:

   Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu techniki Block Randomization przy użyciu oprogramowania online Sealed Envelope.

   7. Procedura zbierania danych:

   7.1 Rekrutacja pacjentów:

   Zgoda na badanie zostanie uzyskana od Komisji Etyki Uniwersytetu Medycznego w Khyber. Potencjalni uczestnicy zostaną zidentyfikowani w centrum partycypacyjnym. Cel i elementy badania zostaną wyjaśnione każdemu potencjalnemu uczestnikowi. Po wyrażeniu przez uczestnika zgody na udział zostanie on sprawdzony pod kątem kryteriów kwalifikacyjnych. Wszyscy kwalifikujący się uczestnicy zostaną poproszeni o wyrażenie świadomej zgody na piśmie. Zostaną pobrane dane dotyczące wieku, wagi, wzrostu, nieregularnych miesiączek, hirsutyzmu, historii medycznej i chirurgicznej, testosteronu w surowicy i insuliny na czczo. Każda uczestniczka zostanie poddana badaniu USG w celu oceny zmian w jajnikach. Uczestnicy badania zostaną podzieleni na następujące dwie grupy.

   Grupa 1: 51 kobiet z PCOS zostanie wybranych na podstawie kryteriów włączenia i wyłączenia. Uczestnicy otrzymają metforminę w dawce maksymalnej 1000 mg (BD) na dobę.

   Grupa 2: 51 kobiet z PCOS zostanie wybranych na podstawie kryteriów włączenia i wyłączenia. Uczestnicy otrzymają metforminę i pioglitazon w zależności od masy ciała z maksymalną dawką 1000 mg i 30 mg (BD) dziennie.

   Ramię 1 metformina (1000 mg)

   Ramię 2 metformina (1000 mg)

   i pioglitazon (30 mg)

   7.2 Zgłaszanie i leczenie leków towarzyszących:

   Jednoczesne leki nie będą rejestrowane podczas badania. Podczas badania zalecane są następujące leki i leczenie.

   7.2.1 Dozwolone

   Następujące leki są dozwolone podczas badania: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), multiwitaminy, antybiotyki i inhibitory pompy protonowej (PPI).

   7.2.2 Używaj ostrożnie

   W tym badaniu nie ma leków, które należy stosować z zachowaniem ostrożności.

   7.2.3 Zabronione

   W tym badaniu nie ma żadnych leków ani zabiegów, które byłyby wyraźnie zabronione.

   7.2.4 Zgodność

   Przestrzeganie zaleceń lekarskich przez pacjenta będzie określane podczas każdej wizyty po 1 miesiącu, a pacjent zostanie odpowiednio poinformowany, jeśli zostanie stwierdzona istotna niezgodność.

   7.2.5 Przerwanie leczenia

   Leczenie pacjenta lub badanie zostanie przerwane w przypadku ciąży lub jakiejkolwiek choroby podanej w kryteriach wykluczenia oraz u pacjenta z nadwrażliwością na leki. Nie obserwuje się poważnych działań niepożądanych po przerwaniu leczenia.

   Procedura analizy danych:

   Średnia ± SD zostanie wykorzystana do danych liczbowych wygenerowanych z naszej pracy. W każdym ramieniu średnia różnica w wartościach IL-6 i IL-8 zostanie obliczona za pomocą testu t dla par próbek. W przypadku analizy między ramionami, średnia różnica w wartościach IL-6 i IL-8 zostanie obliczona przy użyciu testu t niezależnej próbki. Statystyki nieparametryczne będą używane, jeśli dane są przekrzywione. Punkt odcięcia zostanie obliczony oddzielnie dla IL-6 i IL-8 przy użyciu analizy krzywej ROC. W oparciu o punkt odcięcia zostanie przeprowadzona binarna analiza regresji logistycznej w celu oceny predykcyjnego znaczenia dwóch grup leczenia w zmniejszaniu poziomów markerów zapalnych IL-6 i IL-8. Wartość p < 0,05 zostanie uznana za istotną. Wyniki zostaną przedstawione w formie tabel i rycin. Pakiet Statystyczny dla Nauk Społecznych (SPSS), wersja 21, będzie używany do wszystkich analiz statystycznych.