Behandlung mit Metformin und Kombination von Metformin und Pioglitazon beim polyzystischen Ovarialsyndrom

Wirkungen von Metformin und einer Kombination aus Metformin und Pioglitazon auf die IL-6- und IL-8-Plasmaspiegel beim polyzystischen Ovarialsyndrom

Sponsor:

Amt für Forschung, Innovation und Kommerzialisierung (ORIC)

Khyber Medical University (KMU), Peschawar, Pakistan

Hayatabad, Phase 5.

Kooperationen:

Diese Studie ist ein Gemeinschaftsprojekt zwischen der Khyber Medical University Peshawar; Mardan Medical Complex, Mardan und Abteilung für Humanpathologie im Erwachsenen- und Kindesalter "Gaetano Barresi", Universität Messina (Italien).

Koordinierungsstelle:

Clinical Trial Unit (CTU), Khyber Medical University, Peschawar

Pakistan

E-Mail: CTU@kmu.edu.pk

Studienstuhl

Dr. Mohsin Shah

Kollaborative Gruppenvorsitzende

Dr. Farhat Rehman, Dr. Salvatore Giovanni Vitale M.D.

CTU KMU Mitarbeiter:

Klinische Leitung: Dr. Asif Ali

Statistiker: Dr. Muhammad Naseem/Dr. Zia Ul Haq

Projektleiter: Dr. Mohsin Shah, Dr. Dur-e-Shehwar Ali

Notfallkontakt:

Name: Dr. Farhat Rehman; Telefon: 0301 8192880

1. Einführung:

   Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist eine häufige Endokrinopathie, die Frauen im gebärfähigen Alter mit einer Häufigkeit von etwa 4 bis 7 % betrifft (11). Das Syndrom ist gekennzeichnet durch chronische Oligo-Anovulation, polyzystische Ovarien und Hyperandrogenismus (1). Die Patientin hat Anzeichen und Symptome von Unfruchtbarkeit, erhöhtes Risiko für Insulinresistenz, unregelmäßige Menstruation (Oligoamenorrhoe), Hyperinsulinämie, Typ-II-Diabetes mellitus, Insulinresistenz, verstärktes Haarwachstum (1).

   Metformin, im Grunde ein Biguanid, ist ein antihyperglykämisches Mittel, das die Glukosetoleranz verbessert und die Wirkung von Insulin auf zellulärer Ebene erhöht, ohne die Insulinsekretion zu beeinträchtigen (2). Metformin wurde bei der Behandlung von Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und Lipidanomalien eingesetzt (2). Eine positive Wirkung von Metformin wird durch mehrere Studien sowohl zu metabolischen als auch zu reproduktiven Aspekten bei PCOS-Frauen belegt (9). Metformin reduziert Fettleibigkeit und senkt den c-reaktiven Proteinspiegel im Serum bei PCOS-Frauen (10). Pioglitazon ist ein Thiazolidindion (TZD) mit hypoglykämischer (antihyperglykämischer, antidiabetischer) Wirkung bei der Behandlung von Diabetes. Es ist auch nützlich, um die kardiovaskulären Risiken im Zusammenhang mit dem polyzystischen Ovarialsyndrom zu reduzieren, da es sowohl entzündungshemmende als auch antiarteriosklerotische Eigenschaften hat (3). Es wurde vermutet, dass Pioglitazon die Inzidenz von Diabetes mellitus bei Verabreichung von Pioglitazon bei PCOS um mehr als 50 % reduziert (3). Interessanterweise blieb der Schutz vor der Entwicklung eines Diabetes mellitus bei diesen Patienten auch dann erhalten, wenn Pioglitazon abgesetzt wurde (3).

   IL-6, ein wichtiges entzündungsförderndes Zytokin, spielt eine wesentliche Rolle im endokrinen System, insbesondere im Zusammenhang mit dem Wachstum der Eierstöcke und dem Verlauf der Befruchtung und Einnistung (1). IL-6 spielt eine wichtige Rolle bei der Erleichterung einer geringgradigen chronischen Entzündung bei Patienten mit PCOS (1). Es wurde gezeigt, dass IL-6 eng mit Insulinresistenz und kardiovaskulären Anomalien zusammenhängt (4). Es wurde berichtet, dass Fettleibigkeit, ein Hauptrisikofaktor für Typ-II-Diabetes, mit erhöhten IL-6-Spiegeln assoziiert ist (4).

   IL-8 ist ein Chemokin, das von Makrophagen und anderen Zelltypen wie Endothelzellen, glatten Atemwegsmuskelzellen und Epithelzellen gebildet wird (6). Die Spiegel von IL-6 und IL-8 waren bei Patienten mit PCOS verringert, nachdem sie ihre Insulinresistenz und ihr Körpergewicht reduziert hatten (4). Die Manifestation erhöhter Marker wie C-reaktives Protein, IL-6-, IL-8-Spiegel und erhöhte Leukozytenzahl ist ein Hinweis auf eine niedriggradige Entzündung bei Frauen mit PCOS (8). Erhöhte IL-6- und IL-8-Spiegel waren mit einem erhöhten Risiko für Atherosklerose und zukünftige Myokardinfarkte verbunden (4).

   Die Forscher konzipierten diese Studie, um die Rolle von Metformin und der Kombination von Metformin und Pioglitazon bei der Senkung der IL-6- und IL-8-Spiegel bei Patienten mit PCOS aufzuklären. Die Studie wird bei der Entscheidung für ein besseres Behandlungsschema für Patienten mit PCOS helfen. IL-6 und IL-8 können sich als prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung herausstellen.

2. Ziele und Aufgaben

Ziele:

Die Ziele dieser Studie sind

1. Primär

   Es sollten die Veränderungen der IL-6- und IL-8-Spiegel nach 3-monatiger Behandlung mit Metformin allein und einer Kombination aus Metformin und Pioglitazon bei Patienten mit PCOS untersucht werden.

2. Sekundär

   Bewertung der Insulinresistenz in allen Gruppen zu Studienbeginn und nach 3 Monaten Behandlung.

3. Hypothese:

Die Kombination von Metformin und Pioglitazon kann die IL-6- und IL-8-Spiegel bei Frauen mit PCOS besser senken als Metformin.

5. Materialien und Methoden:

1. Studiendesign: Zweiarmige randomisierte klinische Studie.
2. Studieneinstellungen: Ambulante Abteilung (OPD) des Mardan Medical Complex, Khyber Medical University
3. Studiendauer: Sechs Monate nach Genehmigung des Vorschlags

4. Probengröße:

   Die Stichprobengröße wurde mit der OpenEpi-Software berechnet. Bei einer erwarteten Reduktion der IL-6- und IL-8-Werte von 15 % im Metformin-Arm würden die Prüfärzte 102 Frauen mit PCOS benötigen, um eine 40 %-ige Reduktion der IL-6- und IL-8-Werte im Metformin- und Pioglitazon-Arm nachzuweisen eine Leistung von mindestens 80 % und ein Verhältnis von 1 in den beiden Armen.

   Arm#1: 51 Frauen mit PCOS werden basierend auf den Einschluss- und Ausschlusskriterien ausgewählt. Die Teilnehmer erhalten Metformin entsprechend dem Körpergewicht mit einer Maximaldosis von 1000 mg (BD) täglich.

   Arm #2: 51 Frauen mit PCOS werden basierend auf den Einschluss- und Ausschlusskriterien ausgewählt. Die Teilnehmer erhalten eine Kombination aus Metformin und Pioglitazon entsprechend dem Körpergewicht mit einer maximalen Dosis von 1000 mg und 30 mg (BD) täglich.

5. Probenahmetechniken: Blutproben werden aus der Ante-Cubital-Vene nach Fasten über Nacht entnommen. Von allen Gruppen werden zu Beginn und am Ende von 3 Monaten Proben genommen. Serumspiegel von luteinisierendem Hormon (LH), follikelstimulierendem Hormon (FSH), Prolaktin, Testosteron, IL-6, IL-8 und Insulin werden mit der ELISA-Methode analysiert. Nüchternglukose wird von einem Chemieanalysator durchgeführt. Die Bewertung der Insulinresistenz wird unter Verwendung des HOMA-IR-Index (Homöostase-Modellbewertung für Insulinresistenz) mit der folgenden Formel durchgeführt. :

   HOMA-IR = Nüchtern-Plasmainsulin (µIU/ml) x Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/l) /22,5

   6. Probandenpopulation:

   6.1 Zielgruppe

   Frauen mit PCOS beim Besuch der Ambulanzen der teilnehmenden Krankenhäuser.

   6.2 Beispielauswahl:

   Die Teilnehmer werden anhand von Ein- und Ausschlusskriterien für die Studie rekrutiert.

   6.3 Screening:

   Vor dem studienspezifischen Screening und den Untersuchungen unterzeichnet der Patient eine schriftliche Einverständniserklärung und der Prüfarzt unterzeichnet ebenfalls die Einverständniserklärung mit Datum.

   6.4 Anmeldung:

   Die Probanden werden vor Beginn der Studienbehandlung registriert und es wird ihnen eine Registrierungsnummer zugeteilt. Anträge auf Registrierung werden nur von autorisierten Prüfärzten an Standorten akzeptiert, die eine ethische Genehmigung erhalten haben. Die Behandlung soll nach der Registrierung beginnen. Die Registrierung erfolgt gemäß den Anweisungen im Protokoll erst, nachdem alle Screening-Bewertungen durchgeführt wurden und der verantwortliche Prüfer die Eignung des Probanden überprüft und das ausgefüllte Registrierungsformular unterzeichnet hat.

   Sobald der Registrierungsprozess gemäß den Anweisungen im Protokoll abgeschlossen ist, wird dem Probanden ein Proband und eine Studiennummer zugewiesen, und dem Standort wird eine schriftliche Bestätigung der Registrierung zur Verfügung gestellt. Einzelpersonen müssen einmalig in dieser Studie registriert werden.

   6.5 Randomisierung:

   Die Randomisierung wird unter Verwendung der Block-Randomisierungstechnik unter Verwendung der Online-Software Sealed Envelope durchgeführt.

   7. Datenerhebungsverfahren:

   7.1 Patientenrekrutierung:

   Die Genehmigung der Studie wird vom Ethikrat der Khyber Medical University eingeholt. Potenzielle Teilnehmer werden im Beteiligungszentrum identifiziert. Zweck und Bestandteile der Studie werden jedem potenziellen Teilnehmer erklärt. Sobald der Teilnehmer der Teilnahme zugestimmt hat, wird der Teilnehmer auf Zulassungskriterien überprüft. Alle berechtigten Teilnehmer werden gebeten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Es werden Daten zu Alter, Gewicht, Größe, Menstruationsstörungen, Hirsutismus, medizinischer und chirurgischer Vorgeschichte, Serumtestosteron und Nüchterninsulin erhoben. Jeder Teilnehmer wird Ultraschall zur Beurteilung von Eierstockveränderungen unterzogen. Die Studienteilnehmer werden in die folgenden zwei Arme eingeteilt.

   Arm#1: 51 Frauen mit PCOS werden basierend auf den Einschluss- und Ausschlusskriterien ausgewählt. Die Teilnehmer erhalten Metformin entsprechend dem Körpergewicht mit einer Maximaldosis von 1000 mg (BD) täglich.

   Arm #2: 51 Frauen mit PCOS werden basierend auf den Einschluss- und Ausschlusskriterien ausgewählt. Die Teilnehmer erhalten je nach Körpergewicht Metformin und Pioglitazon mit einer Maximaldosis von 1000 mg bzw. 30 mg (BD) täglich.

   Arm 1 Metformin (1000 mg)

   Arm 2 Metformin (1000 mg)

   und Pioglitazon (30 mg)

   7.2 Begleitmedikationsmeldung und -behandlung:

   Begleitmedikationen werden während der Studie nicht erfasst. Die folgenden Medikamente und Behandlungen werden während der Studie empfohlen.

   7.2.1 Zulässig

   Die folgenden Medikamente sind während der Studie erlaubt: Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), Multivitamine, Antibiotika und Protonenpumpenhemmer (PPIs).

   7.2.2 Mit Vorsicht verwenden

   Es gibt keine Medikamente, die in dieser Studie besonders mit Vorsicht angewendet werden sollten.

   7.2.3 Verboten

   Es gibt keine Medikamente und Behandlungen, die in dieser Studie ausdrücklich verboten sind.

   7.2.4 Einhaltung

   Die Medikamenteneinhaltung des Patienten wird bei jedem Besuch nach 1 Monat bestimmt und der Patient wird angemessen beraten, wenn eine signifikante Nichteinhaltung festgestellt wird.

   7.2.5 Behandlungsabbruch

   Die Behandlung des Patienten oder die Studie zu dem Probanden wird im Falle einer Schwangerschaft oder einer anderen Krankheit, die in den Ausschlusskriterien angegeben ist, und bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Medikamente abgebrochen. Nach Absetzen der Behandlung wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet.

   Datenanalyseverfahren:

   Mittelwert ± SD wird für numerische Daten verwendet, die aus unserer Arbeit generiert werden. In jedem Arm wird die mittlere Differenz der IL-6- und IL-8-Werte unter Verwendung des gepaarten Stichproben-t-Tests berechnet. Für die Analyse zwischen den Armen wird die mittlere Differenz der IL-6- und IL-8-Werte mithilfe des unabhängigen Stichproben-t-Tests berechnet. Nichtparametrische Statistiken werden verwendet, wenn die Daten verzerrt sind. Mittels ROC-Kurvenanalyse wird für IL-6 und IL-8 separat ein Cut-Off berechnet. Basierend auf dem Cutoff wird eine binäre logistische Regressionsanalyse durchgeführt, um die prädiktive Signifikanz der beiden Behandlungsarme bei der Senkung der Entzündungsmarker IL-6 und IL-8 zu bewerten. Ein p-Wert von < 0,05 wird als signifikant betrachtet. Die Ergebnisse werden in Form von Tabellen und Abbildungen präsentiert. Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), Version 21, wird für die gesamte statistische Analyse verwendet.