Myeloidiperäiset suppressorisolut ja krooninen myelooinen leukemia
Tyrosiinikinaasin estäjien vaikutus myeloidiperäisiin suppressorisoluihin kroonisessa myelooisessa leukemiapotilaissa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Myeloidista johdetut suppressorisolut käyttävät erilaisia mekanismeja estämään sekä synnynnäisiä että adaptiivisia kasvaintenvastaisen immuniteetin käsivarsia, pääasiassa estämällä T-solujen aktivaatiota ja laajenemista. Ihmisen monosyyttiset myeloidiperäiset suppressorisolut tunnistetaan useimmiten CD14+-soluiksi, joilla on negatiivinen tai alhainen HLADR-ilmentyminen. Ja myös ekspressoivat korkeita CD11b- ja CD33-antigeenitasoja. Ihmisen granulosyyttiset myeloidiperäiset suppressorisolut määritellään yleensä CD66b+ CD11b+ CD15+ HLADR-soluiksi, ja niillä on CD33:n väli-ilmentyminen ja CD11b:n vaihteleva ekspressio riippuen niiden kypsymisvaiheesta.
Krooninen myelooinen leukemia (CML) on hematologinen syöpä, jolle on tunnusomaista vastavuoroinen kromosomien translokaatio kromosomien 9 ja 22 välillä [t(9;22)], mikä tuottaa Bcr-Abl-onkogeenin. Tyrosiinikinaasi-inhibiittorit edustavat KML-potilaiden hoidon standardia, ja niillä on kaksi vaikutustapaa: suora onkokinaasin esto ja efektorivälitteisen immuunivalvonnan palauttaminen, mikä muuttuu CML-potilailla toimintakyvyttömäksi diagnoosin yhteydessä ennen TKI-hoitoa. TKI:t, kuten imatinibi, ja tehokkaammat toisen sukupolven nilotinibi ja dasatinibi, aiheuttavat suuren syvän molekyylivasteen (DMR, BCR-ABL1 ≤ 0,01 %) KML-potilailla. Tämän seurauksena uudempi hoidon tavoite KML-hoidossa on saada aikaan kestävä syvä molekyylivaste alkusoittona onnistuneelle hoitovapaalle remissiolle.
Kroonisen myelooisen leukemian (CML) potilaiden perifeerisestä verestä on havaittu kertyvän sekä Gr-MDSC- että Mo-MDSC-soluja. Ne ovat osa kasvainkloonia, joka osoittaa BCR/ABL-ilmentymistä.
BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjät (TKI) pystyvät indusoimaan remissiota KML-potilailla, mutta eivät poistamaan leukemian kantasoluja, jotka voivat regeneroida leukemian lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.
Valitettavasti molekyylien uusiutumista havaitaan tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden lopettamisen jälkeen 61-66 %:lla CML-potilaista, jotka olivat aiemmin olleet täydellisessä molekyylivasteessa (oletettavasti johtuen lepotilassa olevien CML LSC:iden uudelleenaktivoitumisesta, jotka ovat vastustuskykyisiä TKI:n aiheuttamalle leukeemisten solujen ablaatiolle). Siten nykyiset tutkimustoimet tähtäävät lisähoitojen kehittämiseen näiden TKI-refractory CML LSC:iden kohdentamiseksi.
Tavoitteena parantaa paranemisastetta ja mahdollistaa potilaiden hoidon keskeyttäminen, TKI-hoitoja arvioidaan tällä hetkellä yhdessä immuunimodulaattoreiden kanssa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Kaikki äskettäin diagnosoidut kroonisen vaiheen KML-potilaat vuoden aikana Assiutin yliopistollisessa sairaalassa.
Poissulkemiskriteerit:
- Aiemmin diagnosoidut KML-potilaat.
- Muut myeloproliferatiiviset häiriöt.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: RINNAKKAISET
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: KML-potilaat, joita hoidettiin imatinibilla 400 mg/vrk
Myeloidiperäisten suppressorisolujen (MDSC) tason mittaaminen flowctytometrialla jokaiselle äskettäin diagnosoidulle kroonisen vaiheen kroonisen myelooisen leukemian (CML) potilaalle, jota hoidetaan imatinibilla 400 mg/vrk ennen hoidon aloittamista ja 3 kuukauden välein vuoteen asti ja korreloi sen ja tason välillä BCR-ABL-geenitasosta ja potilaiden sokal-pisteistä ja potilaiden syvästä molekyylivasteesta vuoden kuluttua.
|
Jokaiselle potilaalle tehdään nämä tutkimukset: - Täydellinen verenkuva, luuytimen aspiraatti ja luuytimen biopsia. Mittaa BCR-ABL-geenitaso FISH:lla diagnoosin yhteydessä ja 3 kuukauden välein vuoteen asti. Mittaus Myeloidiperäisten suppressorisolujen sekä granulosyyttisten että monosyyttisten solujen taso virtaussytometrisesti . |
|
ACTIVE_COMPARATOR: KML-potilaat, joita hoidettiin nilotinibillä 600 mg/vrk
Myeloidiperäisten suppressorisolujen (MDSC) tason mittaaminen jokaiselle äskettäin diagnosoidulle kroonisen vaiheen kroonisen myelooisen leukemian (CML) potilaalle, jota hoidetaan nilotinibilla 600 mg/vrk ennen hoidon aloittamista ja 3 kuukauden välein vuoteen asti, ja korreloi sen ja BCR-tason välillä -ABL-geeni, sokal-pisteet ja potilaiden syvä molekyylivaste vuoden kuluttua.
|
Jokaiselle potilaalle tehdään nämä tutkimukset: - Täydellinen verenkuva, luuytimen aspiraatti ja luuytimen biopsia. Mittaa BCR-ABL-geenitaso FISH:lla diagnoosin yhteydessä ja 3 kuukauden välein vuoteen asti. Mittaus Myeloidiperäisten suppressorisolujen sekä granulosyyttisten että monosyyttisten solujen taso virtaussytometrisesti . |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Erityyppisten tyrosiinikinaasiestäjien (TKI) (imatinibi ja nilotinibi) vaikutus MDSC:hen ja mahdollinen korrelaatio kliinisen vasteen kanssa.
Aikaikkuna: yksi vuosi
|
mittaamalla potilaiden vasteprosenttia TKI:llä, olipa kyseessä sitten imatinibi 400 mg/vrk tai nilotinibi 600 mg/vrk, arvioimalla BCR-ABL-geenin tasoa FISH:lla mitattuna prosentteina 3 kuukauden välein aina yhteen vuoteen asti.
ja korreloivat tämän tason ja prosentteina mitatun MDSC-tason välillä. Granulosyyttiset MDSC:t (G-MDSC:t) tunnistettiin CD11b+CD33+CD14-HLADR- soluiksi, kun taas monosyyttiset MDSC:t (M-MDSC:t) CD14+HLADR-soluiksi sytofluorimetrisesti analyysi mitataan myös 3 kuukauden välein vuoteen asti ja havaitsee, onko MDSC-taso laskenut vuoden TKI-hoidon jälkeen.
|
yksi vuosi
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
KML-potilaiden MDSC-tason ja kliinisen ominaisuuden sekä sokal-pisteiden välinen suhde.
Aikaikkuna: yksi vuosi
|
korreloivat MDSC:iden ja CML-potilaiden kliinisten ominaisuuksien välillä, kuten pernan koko mitattuna senttimetreinä, hemoglobiinitaso grammoina/dl, potilaiden sokal-pisteet exp (0,0116 x (ikä [vuotta] - 43,4)) + (0,0345 x (pernan koko) cm] - 7,51) + (0,188 x ((verihiutaleita [109/l]/700)^2 - 0,563)) + (0,0887 x (räjähdyksiä [%] - 2,10)). matalan riskin (Sokal-pisteet < 0,8), keskiriskin (Sokal-pisteet 0,8 - 1,2) ja korkean riskin (> 1,2) . |
yksi vuosi
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Brandau S, Moses K, Lang S. The kinship of neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells in cancer: cousins, siblings or twins? Semin Cancer Biol. 2013 Jun;23(3):171-82. doi: 10.1016/j.semcancer.2013.02.007. Epub 2013 Feb 28.
- Giallongo C, Parrinello N, Tibullo D, La Cava P, Romano A, Chiarenza A, Barbagallo I, Palumbo GA, Stagno F, Vigneri P, Di Raimondo F. Myeloid derived suppressor cells (MDSCs) are increased and exert immunosuppressive activity together with polymorphonuclear leukocytes (PMNs) in chronic myeloid leukemia patients. PLoS One. 2014 Jul 11;9(7):e101848. doi: 10.1371/journal.pone.0101848. eCollection 2014.
- Christiansson L, Soderlund S, Mangsbo S, Hjorth-Hansen H, Hoglund M, Markevarn B, Richter J, Stenke L, Mustjoki S, Loskog A, Olsson-Stromberg U. The tyrosine kinase inhibitors imatinib and dasatinib reduce myeloid suppressor cells and release effector lymphocyte responses. Mol Cancer Ther. 2015 May;14(5):1181-91. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0849. Epub 2015 Mar 11.
- Xishan Z, Guangyu A, Yuguang S, Hongmei Z. The research on the immuno-modulatory defect of mesenchymal stem cell from Chronic Myeloid Leukemia patients. J Exp Clin Cancer Res. 2011 May 2;30(1):47. doi: 10.1186/1756-9966-30-47.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (ODOTETTU)
Ensisijainen valmistuminen (ODOTETTU)
Opintojen valmistuminen (ODOTETTU)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (TODELLINEN)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- MDCSCML
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .