Миелоидные супрессорные клетки и хронический миелоидный лейкоз
Влияние ингибиторов тирозинкиназы на клетки-супрессоры миелоидного происхождения у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Супрессорные клетки миелоидного происхождения используют различные механизмы для блокирования как врожденного, так и адаптивного звена противоопухолевого иммунитета, в основном за счет ингибирования активации и экспансии Т-клеток. Супрессорные клетки моноцитарного миелоидного происхождения человека в основном идентифицируют как клетки CD14+ с отрицательной или низкой экспрессией HLADR. А также экспрессируют высокие уровни антигена CD11b и CD33. Супрессорные клетки гранулоцитарного миелоидного происхождения человека обычно определяются как CD66b+ CD11b+ CD15+ HLADR-клетки и демонстрируют промежуточную экспрессию CD33 и вариабельную экспрессию CD11b в зависимости от стадии их созревания.
Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) представляет собой гематологический рак, характеризующийся реципрокной хромосомной транслокацией между хромосомами 9 и 22 [t(9;22)], продуцирующей онкоген Bcr-Abl. Ингибиторы тирозинкиназы представляют собой стандарт лечения пациентов с ХМЛ и проявляют двойной механизм действия: прямое ингибирование онкокиназы и восстановление эффекторно-опосредованного иммунного надзора, который становится дисфункциональным у пациентов с ХМЛ при постановке диагноза до начала терапии ИТК. ИТК, такие как иматиниб, и более сильнодействующие нилотиниб и дазатиниб второго поколения вызывают высокий уровень глубокого молекулярного ответа (DMR, BCR-ABL1 ≤ 0,01%) у пациентов с ХМЛ. В результате более поздняя цель терапии ХМЛ состоит в том, чтобы вызвать устойчивый глубокий молекулярный ответ в качестве прелюдии к успешной ремиссии без лечения.
Накопление клеток как Gr-MDSC, так и Mo-MDSC было обнаружено в периферической крови пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ). Они являются частью опухолевого клона, демонстрирующего экспрессию BCR/ABL.
Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL (TKI) способны индуцировать ремиссию у пациентов с ХМЛ, но не уничтожать стволовые клетки лейкемии, которые могут регенерировать лейкемию при отмене препарата.
К сожалению, молекулярный рецидив наблюдается после прекращения приема ингибиторов тирозинкиназы у 61-66% пациентов с ХМЛ, ранее находившихся в состоянии полного молекулярного ответа (предположительно из-за реактивации дремлющих ЛСК ХМЛ, устойчивых к ИТК-индуцированной абляции лейкемических клеток. Таким образом, текущие исследовательские усилия направлены на разработку дополнительных методов лечения, нацеленных на эти рефрактерные к ИТК ЛСК ХМЛ.
С целью повышения показателей излечения и обеспечения возможности прекращения лечения пациентами в настоящее время проводится оценка терапии ИТК в сочетании с иммуномодуляторами.
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Все пациенты с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ в течение одного года в университетской больнице Асьюта.
Критерий исключения:
- Пациенты с ранее диагностированным ХМЛ.
- Другие миелопролиферативные заболевания.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
- Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Пациенты с ХМЛ, получавшие иматиниб в дозе 400 мг/сут.
Измерение уровня супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC) методом флоуктометрии у каждого впервые диагностированного пациента с хронической фазой хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), получавшего иматиниб в дозе 400 мг/сут до начала лечения и каждые 3 месяца до года, и корреляция между ним и уровнем уровня гена BCR-ABL и шкалы sokal у пациентов и глубокого молекулярного ответа у пациентов через год.
|
Для каждого пациента будут проведены следующие исследования: - Общий анализ крови, аспирация костного мозга и биопсия костного мозга Измерение уровня гена BCR-ABL с помощью FISH при постановке диагноза и каждые 3 месяца до одного года. Измерение уровня супрессорных клеток миелоидного происхождения, как гранулоцитарных, так и моноцитарных клеток, с помощью проточной цитометрии. |
|
ACTIVE_COMPARATOR: Пациенты с ХМЛ, получавшие нилотиниб в дозе 600 мг/сут.
Измерение уровня супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC) у каждого впервые диагностированного пациента с хронической фазой хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), получавшего нилотиниб в дозе 600 мг/сут до начала лечения и каждые 3 месяца до года, и корреляция между ним и уровнем BCR -ген ABL, оценка сокаля и глубокий молекулярный ответ пациентов через год.
|
Для каждого пациента будут проведены следующие исследования: - Общий анализ крови, аспирация костного мозга и биопсия костного мозга Измерение уровня гена BCR-ABL с помощью FISH при постановке диагноза и каждые 3 месяца до одного года. Измерение уровня супрессорных клеток миелоидного происхождения, как гранулоцитарных, так и моноцитарных клеток, с помощью проточной цитометрии. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Влияние различных типов ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) (иматиниб и нилотиниб) на MDSC и возможная корреляция с клиническим ответом.
Временное ограничение: один год
|
измерение частоты ответа пациентов на ИТК, будь то иматиниб 400 мг/день или нилотиниб 600 мг/день, путем оценки уровня гена BCR-ABL, измеряемого методом FISH в %, каждые 3 месяца до одного года.
и коррелируют между этим уровнем и между уровнем MDSC, измеренным в %. Гранулоцитарные MDSC (G-MDSC) были идентифицированы как CD11b+CD33+CD14-HLADR- клетки, а моноцитарные MDSC (M-MDSC) как CD14+HLADR цитофлуориметрически. анализ также измеряют каждые 3 месяца до одного года и определяют, есть ли снижение уровня MDSC после одного года терапии ИТК.
|
один год
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Взаимосвязь между уровнем (MDSC) и клинической картиной и шкалой sokal у больных ХМЛ..
Временное ограничение: один год
|
коррелируют между MDSCs и клиническими особенностями пациентов с ХМЛ, такими как размер селезенки, измеренный в сантиметрах, уровень гемоглобина, измеренный в грамм/дл, оценка по шкале Sokal пациентов exp (0,0116 x (возраст [лет] - 43,4)) + (0,0345 x (размер селезенки см] - 7,51) + (0,188 х ((тромбоциты [109/л]/700)^2 - 0,563)) + (0,0887 х (бласты [%] - 2,10)). низкий риск (показатель Сокаля <0,8), средний риск (показатель Сокаля 0,8–1,2) и высокий риск (> 1,2). |
один год
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Brandau S, Moses K, Lang S. The kinship of neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells in cancer: cousins, siblings or twins? Semin Cancer Biol. 2013 Jun;23(3):171-82. doi: 10.1016/j.semcancer.2013.02.007. Epub 2013 Feb 28.
- Giallongo C, Parrinello N, Tibullo D, La Cava P, Romano A, Chiarenza A, Barbagallo I, Palumbo GA, Stagno F, Vigneri P, Di Raimondo F. Myeloid derived suppressor cells (MDSCs) are increased and exert immunosuppressive activity together with polymorphonuclear leukocytes (PMNs) in chronic myeloid leukemia patients. PLoS One. 2014 Jul 11;9(7):e101848. doi: 10.1371/journal.pone.0101848. eCollection 2014.
- Christiansson L, Soderlund S, Mangsbo S, Hjorth-Hansen H, Hoglund M, Markevarn B, Richter J, Stenke L, Mustjoki S, Loskog A, Olsson-Stromberg U. The tyrosine kinase inhibitors imatinib and dasatinib reduce myeloid suppressor cells and release effector lymphocyte responses. Mol Cancer Ther. 2015 May;14(5):1181-91. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0849. Epub 2015 Mar 11.
- Xishan Z, Guangyu A, Yuguang S, Hongmei Z. The research on the immuno-modulatory defect of mesenchymal stem cell from Chronic Myeloid Leukemia patients. J Exp Clin Cancer Res. 2011 May 2;30(1):47. doi: 10.1186/1756-9966-30-47.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (ОЖИДАЕТСЯ)
Первичное завершение (ОЖИДАЕТСЯ)
Завершение исследования (ОЖИДАЕТСЯ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- MDCSCML
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .