Levodopa/Carbidopa (Sinemet) -terapian kliininen tutkimus enkelimiehen oireyhtymässä

Angelmanin oireyhtymä (AS) on hyvin tunnettu vamman syy lapsilla, joilla on liike- tai tasapainohäiriöitä, yleensä ataksiaa ja/tai raajojen vapinaa, vaikeita puheen ja kognitiivisten viiveiden käyttäytymishäiriöitä. Harry Angelman kuvaili sitä alun perin "onnellinen nukke-oireyhtymä" heidän luonteensa vuoksi. Kouristuksia, epänormaaleja uni-valveilujaksoja ja kasvonpiirteitä on myös havaittu yleisesti. Tämä häiriö diagnosoidaan lähes yksinomaan lapsuudessa, mutta aikuisillakin on raportoitu. Angelmanin oireyhtymä vaikuttaa arviolta yhteen ihmiseen 12 000–20 000:sta. Monet ominaispiirteistä johtuvat äidin kautta perityn UBE3A-alleelin toiminnan menetyksestä kromosomin 15q11-q13 lokuksessa. Useat erilaiset geneettiset mekanismit voivat aiheuttaa äidin kautta perityn UBE3A-geenin toiminnan menetystä. Suurin osa AS:sta johtuu kromosomin 15q11.2-q13 deleetiosta (noin 70 %), 11 % johtuu mutaatiosta äidin UBE3A:n kopiossa. Isän uniparentaalinen disomia (pat UPD) esiintyy 7 %:lla. Harvoin painatusalueen vika ja kromosomien uudelleenjärjestely voivat myös johtaa AS:iin.

Ubikitiini-proteiiniligaasi E3A (UBE3A) osallistuu proteiinien hajoamiseen ubikvitiiniproteasomireitin kautta ja esiintyy pääasiassa ihmisen sikiön aivoissa ja aikuisen etukuoressa. UBE3a on välttämätön GTP-syklohydrolaasi I:n säätelyssä, joka on tärkeä entsyymi dopamiinin biosynteesissä. Knockout-hiiritutkimukset ovat arvioineet dopamiiniriippuvaista käyttäytymistä sekä dopamiinin synteesiä, pitoisuutta ja vapautumista AS-mallihiirten mesolimbisessa ja nigrostriataalisessa reitissä. UBE3A:n heikkeneminen johtaa proteiinisubstraatin kertymiseen ja liittyy myös dopaminergisen hermosolujen toiminnan menettämiseen, jolla on rooli kliinisissä oireissa. AS (knockout) -hiirillä ilmoitettiin olevan emon Ube3a-puutos ja vähentynyt dopamiinisolujen määrä substantia nigra pars compactassa ((tyviganglioissa). He osoittivat motorisia ja kognitiivisia puutteita. On olemassa useita hiirimalleja, jotka ovat osoittaneet sekä L-dopan häiriön että suotuisan vaikutuksen knockout-hiiressä, mikä tarjoaa perustan kliinisille ihmiskokeille.

Tähän mennessä Angelmanin oireyhtymää sairastavien lasten ensisijainen hoito on ollut vain tukevaa ja oireenmukaista, kuten fyysinen, ammatti- ja puheterapia, melatoniini ja Benadryl unettomuuteen ja kohtaushäiriöiden hoitoon. Vain vähän huomiota tai menestystä on kohdistettu ensisijaiseen kävelyhäiriöön, nimittäin ataksiaan ja kognitiiviseen heikkenemiseen, mukaan lukien käsittely-, huomio- ja puheviiveet, jotka ovat häiriön pääpiirteitä.

Vuonna 2001 Harbord on raportoinut kahdesta aikuisesta, joilla oli Angelmanin oireyhtymä ja Parkinsonin tauti ja joilla oli positiivinen vaste L Dopa -hoitoon, mikä muodostaa ensimmäisen raportin levodopan käytöstä Angelmanin oireyhtymässä.

Lasten neurotransmitterihäiriöt on aiemmin tunnistettu, joihin liittyy dopamiinireitti. Aiemmin tutkijat ovat raportoineet selkeästä kehitys- ja käyttäytymisprofiilista, kognitiivisista puutteista, motorisista ja kielitaidoista käyttämällä standardoituja testejä NIH:n harvinaisten sairauksien kliinisen tutkimusverkoston Angelman Rett -yhteistyössä.

Tässä tutkimuksessa tarkastellaan L Dopan vaikutuksia motoriseen ohjaukseen mukaan lukien ataksia, kognitiiviset toiminnot ja kehityksen virstanpylväät henkilöillä, joilla on Angelmanin oireyhtymä.