Badanie kliniczne terapii Levodopa/Carbidopa (Sinemet) w zespole Angel Man

Zespół Angelmana (AS) jest dobrze znaną przyczyną niepełnosprawności u dzieci z zaburzeniami ruchu lub równowagi, zazwyczaj ataksją i/lub drżeniem kończyn, poważnymi zaburzeniami mowy i zaburzeniami zachowania z opóźnieniem poznawczym. „zespołu szczęśliwej marionetki” ze względu na ich usposobienie. Często obserwowano również drgawki, nieprawidłowe cykle snu i czuwania oraz charakterystyczne rysy twarzy. Zaburzenie to jest prawie wyłącznie diagnozowane w dzieciństwie, ale zgłaszano przypadki dorosłych. Zespół Angelmana dotyka około 1 na 12 000 do 20 000 osób. Wiele charakterystycznych cech jest spowodowanych utratą funkcji odziedziczonego po matce allelu UBE3A na locus chromosomu 15q11-q13. Kilka różnych mechanizmów genetycznych może powodować utratę funkcji genu UBE3A odziedziczonego po matce. Większość AS spowodowana jest delecją chromosomu 15q11.2-q13 (około 70%), 11% spowodowane jest mutacją w matczynej kopii UBE3A. Ojcowska disomia jednorodzicielska (pat UPD) występuje u 7%. Rzadko defekt w regionie imprintingu i rearanżacja chromosomów może również prowadzić do AS.

Ligaza ubikwitynowo-białkowa E3A (UBE3A) bierze udział w degradacji białek poprzez szlak proteasomu ubikwityny i występuje głównie w ludzkim mózgu płodu i korze czołowej dorosłego. UBE3a jest niezbędny w regulacji cyklohydrolazy I GTP, niezbędnego enzymu w biosyntezie dopaminy. Badania na myszach z nokautem oceniały zachowania zależne od dopaminy, jak również syntezę, zawartość i uwalnianie dopaminy w szlaku mezolimbicznym i nigrostriatalnym modelu myszy AS. Upośledzenie UBE3A skutkuje akumulacją substratu białkowego i jest również związane z utratą funkcji neuronów dopaminergicznych, która odgrywa rolę w symptomatologii klinicznej. Donoszono, że myszy AS (knockout) mają matczyny niedobór Ube3a ze zmniejszoną liczbą komórek dopaminy w pars compacta istoty czarnej (zwojach podstawnych). Wykazali deficyty motoryczne i poznawcze. Istnieje kilka modeli mysich, które wykazały zarówno zaburzenie, jak i korzystne działanie L-dopa u myszy z nokautem, co stanowi podstawę do badań klinicznych na ludziach.

Do tej pory podstawowe leczenie dzieci z zespołem Angelmana było jedynie wspomagające i objawowe, takie jak fizjoterapia, terapia zajęciowa i logopedyczna, melatonina i benadryl na bezsenność oraz leczenie zaburzeń napadowych. Niewiele uwagi lub sukcesów poświęcono pierwotnemu zaburzeniu chodu, a mianowicie ataksji i upośledzeniu funkcji poznawczych, w tym opóźnieniom przetwarzania, uwagi i mowy, które są głównymi cechami tego zaburzenia.

W 2001 roku Harbord zgłosił dwie osoby dorosłe z zespołem Angelmana i chorobą Parkinsona, u których wystąpiła pozytywna odpowiedź na L-Dopa, co stanowi pierwsze doniesienie o zastosowaniu lewodopy w zespole Angelmana.

Zaburzenia neuroprzekaźników u dzieci zostały wcześniej rozpoznane w związku ze szlakiem dopaminy. W przeszłości badacze donosili o odrębnym profilu rozwojowym i behawioralnym, deficytach poznawczych, zdolnościach motorycznych i językowych, wykorzystując standardowe testy w Sieci Badań Klinicznych Chorób Rzadkich NIH, we współpracy z Angelman Rett.

W tym badaniu przyjrzymy się wpływowi L-Dopa na kontrolę motoryczną, w tym ataksję, funkcje poznawcze i kamienie milowe rozwoju u osób z zespołem Angelmana.