A Levodopa/Carbidopa (Sinemet) terápia klinikai vizsgálata angyal-ember szindrómában

Az Angelman-szindróma (AS) a fogyatékosság jól felismerhető oka azoknál a gyermekeknél, akik mozgás- vagy egyensúlyzavarral, általában ataxiával és/vagy a végtagok remegő mozgásával, súlyos beszéd- és kognitív késleltetési zavarokkal küzdenek, és Harry Angelman eredetileg a „boldog báb szindróma” hajlamuk miatt. Szintén gyakran észleltek görcsrohamokat, rendellenes alvás-ébrenlét ciklusokat és jellegzetes arcvonásokat. Ezt a rendellenességet szinte kizárólag gyermekkorban diagnosztizálják, de felnőtteknél is beszámoltak róla. Az Angelman-szindróma becslések szerint 12 000-20 000 ember közül 1-et érint. Számos jellemző tulajdonságot az anyai öröklött UBE3A allél funkcióvesztése okozza a 15q11-q13 kromoszóma lókuszban. Számos különböző genetikai mechanizmus okozhatja az anyai öröklött UBE3A gén funkcióvesztését. Az AS többségét a 15q11.2-q13 kromoszóma deléciója okozza (körülbelül 70%), 11%-át az UBE3A anyai kópiájának mutációja okozza. Apai uniparentális diszómia (pat UPD) 7%-ban fordul elő. Ritkán az imprinting régió hibája és a kromoszóma átrendeződése is vezethet AS-hez.

Az ubiquitin-protein ligáz E3A (UBE3A) az ubiquitin proteaszóma útvonalon keresztül vesz részt a fehérje lebontásában, és elsősorban az emberi magzati agyban és a felnőtt frontális kéregben jelenik meg. Az UBE3a nélkülözhetetlen a GTP ciklohidroláz I szabályozásában, amely a dopamin bioszintézisében nélkülözhetetlen enzim. Knockout egér vizsgálatok értékelték a dopaminfüggő viselkedést, valamint a dopamin szintézisét, tartalmát és felszabadulását az AS modell egerek mezolimbikus és nigrostriatális útvonalában. Az UBE3A károsodása fehérje szubsztrát felhalmozódását eredményezi, és a dopaminerg neuronális funkció elvesztésével jár, ami szerepet játszik a klinikai tünetekben. Az AS (knockout) egerek anyai Ube3a-hiányáról számoltak be, és a substantia nigra pars compacta-ban ((bazális ganglion) csökkent a dopamin sejtszám. Motorikus és kognitív hiányosságokat mutattak ki. Számos egérmodell igazolta az L-dopa rendellenességét és jótékony hatását a knockout egérben, ami alapot ad a klinikai humán vizsgálatokhoz.

Eddig az Angelman-szindrómás gyermekek elsődleges kezelése csak támogató és tüneti volt, például fizikai, foglalkozás- és beszédterápia, melatonin és Benadryl álmatlanság és görcsrohamok kezelésére. Kevés figyelem vagy siker irányult az elsődleges járászavarra, nevezetesen az ataxiára és a kognitív károsodásra, beleértve a feldolgozás, a figyelem és a beszéd késését, amelyek a rendellenesség alapvető jellemzői.

2001-ben Harbord két Angelman-szindrómában és Parkinson-kórban szenvedő felnőttről számolt be, akik pozitív választ kaptak az L Dopa-ra, ami az első jelentés a levodopa Angelman-szindrómában történő alkalmazásáról.

A gyermekkori neurotranszmitter rendellenességeket korábban felismerték, amelyek a dopamin útvonalat érintik. Korábban a kutatók beszámoltak az eltérő fejlődési és viselkedési profilról, a kognitív hiányosságokról, a motoros és nyelvi készségekről az NIH Ritka Betegségek Klinikai Kutatóhálózatában, az Angelman Rett közreműködésével végzett standardizált tesztek segítségével.

Ez a tanulmány megvizsgálja az L Dopa hatásait a motoros kontrollra, beleértve az ataxiát, a kognitív funkciókat és a fejlődési mérföldköveket Angelman-szindrómás betegeknél.