Klinische studie van Levodopa/Carbidopa (Sinemet)-therapie bij het Angel Man-syndroom

Angelman-syndroom (AS) is een algemeen erkende oorzaak van handicap bij kinderen met bewegings- of evenwichtsstoornissen, meestal ataxie en/of trillende bewegingen van de ledematen, ernstige spraak- en cognitieve gedragsachterstanden en werd aanvankelijk door Harry Angelman beschreven als de "happy puppet syndrome" vanwege hun aanleg. Toevallen, abnormale slaap-waakcycli en kenmerkende gelaatstrekken zijn ook vaak waargenomen. Deze aandoening wordt bijna uitsluitend in de kindertijd gediagnosticeerd, maar er zijn ook meldingen bij volwassenen. Het Angelman-syndroom treft naar schatting 1 op de 12.000 tot 20.000 mensen. Veel van de karakteristieke kenmerken worden veroorzaakt door het functieverlies van het door de moeder overgeërfde UBE3A-allel op de locus chromosoom 15q11-q13. Verschillende genetische mechanismen kunnen functieverlies van het maternaal geërfde UBE3A-gen veroorzaken. De meerderheid van AS wordt veroorzaakt door deletie van chromosoom 15q11.2-q13 (ongeveer 70%), 11% wordt veroorzaakt door een mutatie in de maternale kopie van UBE3A. Vaderlijke uniparentale disomie (pat UPD) komt voor bij 7%. Zelden kan een defect in het afdrukgebied en chromosoomherschikking ook leiden tot AS.

Ubiquitine-eiwitligase E3A (UBE3A) is betrokken bij eiwitafbraak via de ubiquitine-proteasoomroute en wordt voornamelijk weergegeven in de menselijke foetale hersenen en volwassen frontale cortex. UBE3a is essentieel bij de regulatie van GTP-cyclohydrolase I, een essentieel enzym in de biosynthese van dopamine. Knockout-muisstudies hebben dopamine-afhankelijk gedrag geëvalueerd, evenals de synthese, inhoud en afgifte van dopamine in de mesolimbische en nigrostriatale route van AS-modelmuizen. Aantasting van UBE3A resulteert in de accumulatie van eiwitsubstraat en wordt ook in verband gebracht met een verlies van de dopaminerge neuronale functie die een rol speelt in de klinische symptomatologie. Van AS (knock-out) muizen werd gerapporteerd dat ze een maternale deficiëntie van Ube3a hadden met een verminderd aantal dopaminecellen in de substantia nigra pars compacta ((basale ganglia) . Ze vertoonden motorische en cognitieve stoornissen. Er zijn verschillende muismodellen die zowel de stoornis als het gunstige effect van L-dopa in de knock-outmuis hebben aangetoond, wat een basis vormt voor klinische proeven bij mensen.

Tot op heden was de primaire behandeling van kinderen met het Angelman-syndroom alleen ondersteunend en symptomatisch, zoals fysieke, beroeps- en spraaktherapieën, melatonine en Benadryl voor slapeloosheid en de behandeling van convulsies. Er is weinig aandacht of succes besteed aan de primaire loopstoornis, namelijk ataxie en de cognitieve stoornissen, waaronder verwerkings-, aandachts- en spraakvertragingen, die hoofdkenmerken van de stoornis zijn.

In 2001 heeft Harbord melding gemaakt van twee volwassenen met het Angelman-syndroom en de ziekte van Parkinson die positief reageerden op L Dopa, wat het eerste rapport vormde van het gebruik van levodopa bij het Angelman-syndroom.

Stoornissen van neurotransmitters bij kinderen zijn eerder herkend waarbij de dopamineroute betrokken was. In het verleden hebben onderzoekers gerapporteerd over het verschillende ontwikkelings- en gedragsprofiel, cognitieve tekorten, motorische en taalvaardigheden met behulp van gestandaardiseerde tests in het NIH Rare Disease Clinical Research Network, Angelman Rett-samenwerking.

Deze studie zal kijken naar de effecten van L Dopa op motorische controle, waaronder ataxie, cognitieve functie en ontwikkelingsmijlpalen bij proefpersonen met het Angelman-syndroom.