Essai clinique de la thérapie lévodopa/carbidopa (Sinemet) dans le syndrome de l'homme ange

Le syndrome d'Angelman (SA) est une cause bien connue d'invalidité chez les enfants qui présentent des troubles du mouvement ou de l'équilibre, généralement de l'ataxie et/ou des mouvements tremblants des membres, des troubles graves du comportement avec un retard cognitif et d'élocution et a été initialement décrit par Harry Angelman comme le «syndrome de la marionnette heureuse» en raison de leur disposition. Des convulsions, des cycles veille-sommeil anormaux et des traits faciaux distinctifs ont également été fréquemment observés. Ce trouble est presque exclusivement diagnostiqué dans l'enfance, mais des adultes ont été signalés. Le syndrome d'Angelman affecte environ 1 personne sur 12 000 à 20 000. De nombreuses caractéristiques sont causées par la perte de fonction de l'allèle UBE3A hérité de la mère sur le locus du chromosome 15q11-q13. Plusieurs mécanismes génétiques différents peuvent entraîner une perte de fonction du gène UBE3A hérité de la mère. La majorité de la SA est causée par la suppression du chromosome 15q11.2-q13 (environ 70 %), 11 % sont dus à une mutation de la copie maternelle d'UBE3A. La disomie uniparentale paternelle (pat UPD) survient dans 7 % des cas. Rarement, un défaut dans la région d'empreinte et le réarrangement chromosomique peuvent également conduire à la SA.

L'ubiquitine-protéine ligase E3A (UBE3A) est impliquée dans la dégradation des protéines par la voie du protéasome de l'ubiquitine et s'affiche principalement dans le cerveau fœtal humain et le cortex frontal adulte. UBE3a est essentiel dans la régulation de la GTP cyclohydrolase I, une enzyme essentielle dans la biosynthèse de la dopamine. Des études de souris knock-out ont évalué les comportements dépendants de la dopamine ainsi que la synthèse, le contenu et la libération de dopamine dans la voie mésolimbique et nigrostriée des souris modèles AS. L'altération d'UBE3A se traduit par l'accumulation de substrat protéique et est également associée à une perte de la fonction neuronale dopaminergique qui joue un rôle dans la symptomatologie clinique. Il a été rapporté que les souris AS ( knock-out ) présentaient une déficience maternelle en Ube3a avec un nombre réduit de cellules dopaminergiques dans la substantia nigra pars compacta (( ganglions de la base ). Ils ont démontré des déficits moteurs et cognitifs. Il existe plusieurs modèles de souris qui ont démontré à la fois le trouble et l'effet bénéfique de la L dopa chez la souris knock-out, fournissant une base pour des essais cliniques sur l'homme.

À ce jour, le traitement principal des enfants atteints du syndrome d'Angelman n'a été que de soutien et symptomatique, comme les thérapies physiques, d'occupation et d'orthophonie, la mélatonine et le Benadryl pour l'insomnie et le traitement des troubles épileptiques. Peu d'attention ou de succès ont été accordés à la perturbation primaire de la marche, à savoir l'ataxie et les troubles cognitifs, y compris les retards de traitement, d'attention et d'élocution qui sont des caractéristiques cardinales du trouble.

En 2001, Harbord a signalé deux adultes atteints du syndrome d'Angelman et de la maladie de Parkinson qui avaient une réponse positive à L Dopa constituant le premier rapport sur l'utilisation de la lévodopa dans le syndrome d'Angelman.

Les troubles pédiatriques des neurotransmetteurs ont déjà été reconnus impliquant la voie de la dopamine. Dans le passé, les chercheurs ont rendu compte du profil développemental et comportemental distinct, des déficits cognitifs, des compétences motrices et linguistiques en utilisant des tests standardisés dans le réseau de recherche clinique sur les maladies rares des NIH, collaboration Angelman Rett.

Cette étude examinera les effets de L Dopa sur le contrôle moteur, y compris l'ataxie, la fonction cognitive et les étapes du développement chez les sujets atteints du syndrome d'Angelman.