Klinische Studie zur Therapie mit Levodopa/Carbidopa (Sinemet) beim Angel-Man-Syndrom

Das Angelman-Syndrom (AS) ist eine anerkannte Ursache für Behinderungen bei Kindern mit Bewegungs- oder Gleichgewichtsstörungen, normalerweise Ataxie und/oder zitternden Bewegungen der Gliedmaßen, schweren Sprach- und kognitiven Verzögerungsstörungen und wurde ursprünglich von Harry Angelman als beschrieben "Happy-Puppet-Syndrom" aufgrund ihrer Veranlagung. Krampfanfälle, anormale Schlaf-Wach-Zyklen und charakteristische Gesichtszüge wurden ebenfalls häufig beobachtet. Diese Störung wird fast ausschließlich in der Kindheit diagnostiziert, aber auch bei Erwachsenen wurde berichtet. Das Angelman-Syndrom betrifft schätzungsweise 1 von 12.000 bis 20.000 Menschen. Viele der charakteristischen Merkmale werden durch den Funktionsverlust des mütterlich vererbten UBE3A-Allels auf dem Chromosom 15q11-q13-Locus verursacht. Mehrere verschiedene genetische Mechanismen können einen Funktionsverlust des mütterlich vererbten UBE3A-Gens verursachen. Die Mehrheit der AS wird durch die Deletion des Chromosoms 15q11.2-q13 verursacht (ungefähr 70 %), 11 % werden durch eine Mutation in der mütterlichen Kopie von UBE3A verursacht. Eine väterliche uniparentale Disomie (pat UPD) tritt bei 7 % auf. Selten können auch ein Defekt in der Prägungsregion und eine Chromosomenumlagerung zu AS führen.

Die Ubiquitin-Protein-Ligase E3A (UBE3A) ist am Proteinabbau über den Ubiquitin-Proteasom-Weg beteiligt und zeigt sich vorwiegend im menschlichen fötalen Gehirn und im frontalen Cortex von Erwachsenen. UBE3a ist essentiell für die Regulation von GTP-Cyclohydrolase I, einem essentiellen Enzym in der Dopamin-Biosynthese. Knockout-Mausstudien haben das dopaminabhängige Verhalten sowie die Dopaminsynthese, den Inhalt und die Freisetzung im mesolimbischen und nigrostriatalen Weg von AS-Modellmäusen bewertet. Die Beeinträchtigung von UBE3A führt zur Akkumulation von Proteinsubstrat und ist auch mit einem Verlust der dopaminergen neuronalen Funktion verbunden, die eine Rolle in der klinischen Symptomatik spielt. Von AS (Knockout)-Mäusen wurde berichtet, dass sie einen mütterlichen Ube3a-Mangel mit reduzierter Dopamin-Zellzahl in der Substantia nigra pars compacta ((Basalganglien) aufweisen. Sie zeigten motorische und kognitive Defizite. Es gibt mehrere Mausmodelle, die sowohl die Störung als auch die vorteilhafte Wirkung von L-Dopa bei der Knockout-Maus gezeigt haben und eine Grundlage für klinische Studien am Menschen bilden.

Bisher war die primäre Behandlung von Kindern mit Angelman-Syndrom nur unterstützend und symptomatisch, wie körperliche, Beschäftigungs- und Sprachtherapien, Melatonin und Benadryl gegen Schlaflosigkeit und die Behandlung von Anfallsleiden. Der primären Gangstörung, nämlich Ataxie und der kognitiven Beeinträchtigung, einschließlich Verarbeitungs-, Aufmerksamkeits- und Sprachverzögerungen, die Kardinalmerkmale der Störung sind, wurde wenig Aufmerksamkeit oder Erfolg geschenkt.

Im Jahr 2001 berichtete Harbord über zwei Erwachsene mit Angelman-Syndrom und Parkinson-Krankheit, die positiv auf L-Dopa reagierten, was den ersten Bericht über die Verwendung von Levodopa beim Angelman-Syndrom darstellte.

Pädiatrische Neurotransmitter-Erkrankungen wurden zuvor erkannt, die den Dopamin-Weg betreffen. In der Vergangenheit haben Forscher über das unterschiedliche Entwicklungs- und Verhaltensprofil, kognitive Defizite, motorische und sprachliche Fähigkeiten unter Verwendung standardisierter Tests im NIH Rare Disease Clinical Research Network, Angelman Rett Collaboration, berichtet.

Diese Studie wird die Auswirkungen von L-Dopa auf die motorische Kontrolle, einschließlich Ataxie, kognitive Funktion und Entwicklungsmeilensteine, bei Probanden mit Angelman-Syndrom untersuchen.