Klinisk forsøg med Levodopa/Carbidopa (Sinemet) terapi ved Angel Man Syndrome

Angelmans syndrom (AS) er en velkendt årsag til handicap hos børn, der har bevægelses- eller balanceforstyrrelser, sædvanligvis ataksi og/eller rystende bevægelser af lemmerne, alvorlig tale- og kognitiv forsinkelsesadfærdsforstyrrelser og blev oprindeligt beskrevet af Harry Angelman som "glad marionet syndrom" på grund af deres disposition. Anfald, unormal søvn-vågen-cyklus og karakteristiske ansigtstræk er også almindeligt set. Denne lidelse diagnosticeres næsten udelukkende i barndommen, men voksne er blevet rapporteret. Angelmans syndrom påvirker anslået 1 ud af 12.000 til 20.000 mennesker. Mange af de karakteristiske træk er forårsaget af funktionstab af moderligt nedarvet UBE3A-allel på kromosom 15q11-q13 locus. Flere forskellige genetiske mekanismer kan forårsage tab af funktion af moderligt nedarvet UBE3A-gen. Størstedelen af ​​AS er forårsaget af deletion af kromosom 15q11.2-q13 (ca. 70%), 11% er forårsaget af en mutation i moderens kopi af UBE3A. Faderlig uniparental disomi (pat UPD) forekommer hos 7 %. Sjældent kan en defekt i prægningsregion og kromosomomlejring også føre til AS.

Ubiquitin-proteinligase E3A (UBE3A) er involveret i proteinnedbrydning gennem ubiquitin-proteasomvejen og vises hovedsageligt i menneskelig føtal hjerne og voksen frontal cortex. UBE3a er essentiel i reguleringen af ​​GTP cyclohydrolase I, et essentielt enzym i dopaminbiosyntese. Knockout-museundersøgelser har evalueret dopaminafhængig adfærd såvel som dopaminsyntese, indhold og frigivelse i den mesolimbiske og nigrostriatale vej af AS-modelmus. Svækkelse af UBE3A resulterer i akkumulering af proteinsubstrat og er også forbundet med et tab af dopaminerg neuronal funktion, som spiller en rolle i den kliniske symptomatologi. AS (knockout) mus blev rapporteret at have maternel mangel på Ube3a med reduceret dopamincelleantal i substantia nigra pars compacta ((basalganglier). De demonstrerede motoriske og kognitive underskud. Der er adskillige musemodeller, der har vist både lidelsen og den gavnlige virkning af L dopa i knockout-musen, hvilket giver grundlag for kliniske forsøg med mennesker.

Hidtil har den primære behandling af børn med Angelmans syndrom kun været støttende og symptomatisk, såsom fysisk, erhvervs- og taleterapi, melatonin og Benadryl mod søvnløshed og behandling af anfaldslidelser. Lidt opmærksomhed eller succes er blevet rettet mod den primære gangforstyrrelse, nemlig ataksi og den kognitive svækkelse, herunder behandlings-, opmærksomheds- og taleforsinkelser, som er kardinaltræk ved lidelsen.

I 2001 har Harbord rapporteret om to voksne med Angelmans syndrom og Parkinsons sygdom, som havde en positiv respons på L Dopa, hvilket udgjorde den første rapport om brugen af ​​levodopa ved Angelmans syndrom.

Pædiatriske neurotransmitterlidelser er tidligere blevet anerkendt, der involverer dopaminvejen. Tidligere har efterforskere rapporteret om den særskilte udviklings- og adfærdsprofil, kognitive underskud, motoriske og sproglige færdigheder ved at bruge standardiserede tests i NIH Rare Disease Clinical Research Network, Angelman Rett-samarbejdet.

Denne undersøgelse vil se på virkningerne af L Dopa på motorisk kontrol, herunder ataksi, kognitiv funktion og udviklingsmæssige milepæle hos personer med Angelman syndrom.