Sperimentazione clinica della terapia con levodopa/carbidopa (Sinemet) nella sindrome di Angel Man

La sindrome di Angelman (AS) è una causa ben nota di disabilità nei bambini che presentano disturbi del movimento o dell'equilibrio, di solito atassia e/o movimento tremulo degli arti, gravi disturbi del linguaggio e del comportamento con ritardo cognitivo ed è stata inizialmente descritta da Harry Angelman come "sindrome del burattino felice" a causa della loro disposizione. Sono stati osservati comunemente anche convulsioni, cicli sonno-veglia anormali e caratteristiche facciali distintive. Questo disturbo è quasi esclusivamente diagnosticato durante l'infanzia, ma sono stati segnalati adulti. La sindrome di Angelman colpisce circa 1 persona su 12.000-20.000. Molte delle caratteristiche sono causate dalla perdita della funzione dell'allele UBE3A ereditato dalla madre sul locus del cromosoma 15q11-q13. Diversi meccanismi genetici diversi possono causare la perdita di funzione del gene UBE3A ereditato dalla madre. La maggior parte dell'AS è causata dalla delezione del cromosoma 15q11.2-q13 (circa il 70%), l'11% è causato da una mutazione nella copia materna di UBE3A. La disomia uniparentale paterna (pat UPD) si verifica nel 7%. Raramente, anche un difetto nella regione dell'imprinting e il riarrangiamento cromosomico possono portare all'AS.

L'ubiquitina-proteina ligasi E3A (UBE3A) è coinvolta nella degradazione delle proteine ​​attraverso la via del proteasoma dell'ubiquitina e si manifesta prevalentemente nel cervello fetale umano e nella corteccia frontale dell'adulto. L'UBE3a è essenziale nella regolazione della GTP cicloidrolasi I, un enzima essenziale nella biosintesi della dopamina. Studi sui topi knockout hanno valutato i comportamenti dipendenti dalla dopamina, nonché la sintesi, il contenuto e il rilascio di dopamina nel percorso mesolimbico e nigrostriatale dei topi modello AS. La compromissione di UBE3A provoca l'accumulo di substrato proteico ed è anche associata a una perdita della funzione neuronale dopaminergica che svolge un ruolo nella sintomatologia clinica. È stato riportato che i topi AS (knockout) hanno una deficienza materna di Ube3a con un ridotto numero di cellule di dopamina nella substantia nigra pars compacta ((basal ganglias) . Hanno dimostrato deficit motori e cognitivi. Esistono diversi modelli murini che hanno dimostrato sia il disturbo che l'effetto benefico della L dopa nel topo knockout, fornendo una base per studi clinici sull'uomo.

Ad oggi il trattamento primario dei bambini con sindrome di Angelman è stato solo di supporto e sintomatico come terapie fisiche, occupazionali e del linguaggio, melatonina e Benadryl per l'insonnia e il trattamento dei disturbi convulsivi. Poca attenzione o successo è stato rivolto al disturbo dell'andatura primario, vale a dire l'atassia e il deterioramento cognitivo inclusi ritardi di elaborazione, attenzione e linguaggio che sono caratteristiche cardinali del disturbo.

Nel 2001, Harbord ha segnalato due adulti con sindrome di Angelman e morbo di Parkinson che hanno avuto una risposta positiva alla L-dopa, costituendo il primo rapporto sull'uso della levodopa nella sindrome di Angelman.

I disturbi dei neurotrasmettitori pediatrici sono stati precedentemente riconosciuti coinvolgendo la via della dopamina. In passato i ricercatori hanno riferito sul distinto profilo evolutivo e comportamentale, deficit cognitivi, abilità motorie e linguistiche utilizzando test standardizzati nel NIH Rare Disease Clinical Research Network, in collaborazione con Angelman Rett.

Questo studio esaminerà gli effetti di L Dopa sul controllo motorio tra cui atassia, funzione cognitiva e tappe dello sviluppo in soggetti con sindrome di Angelman.