Klinisk prövning av Levodopa/Carbidopa (Sinemet) terapi vid Angel Man Syndrome

Angelmans syndrom (AS) är en välkänd orsak till funktionsnedsättning hos barn som uppvisar rörelse- eller balansstörningar, vanligtvis ataxi och/eller tremulösa rörelser i armar och ben, allvarliga tal- och kognitiva beteendestörningar och beskrevs initialt av Harry Angelman som "Happy Puppet syndrome" på grund av deras läggning. Kramper, onormala sömn-vakna cykler och distinkta ansiktsdrag har också setts ofta. Denna störning diagnostiseras nästan uteslutande i barndomen men vuxna har rapporterats. Angelmans syndrom drabbar uppskattningsvis 1 av 12 000 till 20 000 personer. Många av de karakteristiska egenskaperna orsakas av förlusten av funktion av moderligen ärvd UBE3A-allel på kromosom 15q11-q13-lokus. Flera olika genetiska mekanismer kan orsaka förlust av funktion av moderligen ärvd UBE3A-gen. Majoriteten av AS orsakas av deletion av kromosom 15q11.2-q13 (cirka 70 %), 11 % orsakas av en mutation i moderns kopia av UBE3A. Faderlig uniparental disomi (pat UPD) förekommer hos 7 %. I sällsynta fall kan en defekt i präglingsregionen och kromosomomarrangemang också leda till AS.

Ubiquitin-proteinligas E3A (UBE3A) är involverat i proteinnedbrytning genom ubiquitin-proteasomvägen och visas huvudsakligen i mänsklig fosterhjärna och vuxen frontal cortex. UBE3a är avgörande för regleringen av GTP-cyklohydrolas I, ett viktigt enzym i dopaminbiosyntesen. Knockout-musstudier har utvärderat dopaminberoende beteenden såväl som dopaminsyntes, innehåll och frisättning i den mesolimbiska och nigrostriatala vägen hos AS-modellmöss. Nedsättning av UBE3A resulterar i ackumulering av proteinsubstrat och är också associerad med en förlust av dopaminerg neuronal funktion som spelar en roll i den kliniska symptomatologin. AS (knockout) möss rapporterades ha moderns brist på Ube3a med reducerat antal dopaminceller i substantia nigra pars compacta ((basala ganglier). De visade motoriska och kognitiva brister. Det finns flera musmodeller som har visat både störningen och den gynnsamma effekten av L dopa i knockout-musen, vilket ger en grund för kliniska prövningar på människa.

Hittills har den primära behandlingen av barn med Angelmans syndrom endast varit stödjande och symtomatisk såsom fysisk, yrkes- och talterapi, melatonin och Benadryl för sömnlöshet och behandling av anfallsstörningar. Lite uppmärksamhet eller framgång har riktats mot den primära gångstörningen, nämligen ataxi och den kognitiva försämringen inklusive bearbetnings-, uppmärksamhets- och talförseningar som är kardinala kännetecken för störningen.

År 2001 har Harbord rapporterat två vuxna med Angelmans syndrom och Parkinsons sjukdom som hade ett positivt svar på L Dopa, vilket utgjorde den första rapporten om användning av levodopa vid Angelmans syndrom.

Pediatriska neurotransmittorstörningar har tidigare upptäckts som involverar dopaminvägen. Tidigare har utredare rapporterat om den distinkta utvecklings- och beteendeprofilen, kognitiva brister, motoriska och språkliga färdigheter med hjälp av standardiserade tester i NIH Rare Disease Clinical Research Network, Angelman Rett i samarbete.

Denna studie kommer att titta på effekterna av L Dopa på motorisk kontroll inklusive ataxi, kognitiv funktion och utvecklingsmilstolpar hos personer med Angelmans syndrom.