Клинические испытания терапии леводопой/карбидопой (синемет) при синдроме человека-ангела

Синдром Ангельмана (АС) является общепризнанной причиной инвалидности у детей с нарушениями движения или равновесия, обычно атаксией и/или дрожью в движениях конечностей, тяжелой речевой и когнитивной задержкой поведения, и первоначально был описан Гарри Ангелманом как «синдром счастливой марионетки» из-за их нрава. Также часто наблюдаются судороги, аномальные циклы сна и бодрствования и характерные черты лица. Это расстройство почти исключительно диагностируется в детстве, но сообщалось и о взрослых. Синдром Ангельмана поражает примерно 1 из 12 000–20 000 человек. Многие из характерных особенностей вызваны потерей функции наследуемого по материнской линии аллеля UBE3A в хромосомном локусе 15q11-q13. Несколько различных генетических механизмов могут вызывать потерю функции наследуемого по материнской линии гена UBE3A. Большинство АС вызвано делецией хромосомы 15q11.2-q13. (примерно 70%), 11% вызваны мутацией материнской копии UBE3A. Отцовская однородительская дисомия (pat UPD) встречается в 7%. В редких случаях дефект в области импринтинга и хромосомная перестройка также могут приводить к АС.

Убиквитин-протеинлигаза E3A (UBE3A) участвует в деградации белка через убиквитин-протеасомный путь и проявляется преимущественно в мозге плода человека и лобной коре головного мозга взрослого человека. UBE3a необходим для регуляции циклогидролазы I GTP, важного фермента биосинтеза дофамина. Исследования нокаутных мышей оценивали зависимое от дофамина поведение, а также синтез, содержание и высвобождение дофамина в мезолимбическом и нигростриарном пути мышей с моделью АС. Нарушение UBE3A приводит к накоплению белкового субстрата, а также связано с потерей дофаминергической функции нейронов, что играет роль в клинической симптоматике. Сообщалось, что у мышей с AS (нокаутом) материнский дефицит Ube3a со сниженным количеством дофаминовых клеток в компактной части черной субстанции ((базальные ганглии)). У них были двигательные и когнитивные нарушения. Существует несколько моделей мышей, которые продемонстрировали как расстройство, так и положительный эффект L-допа на мышах с нокаутом, что послужило основой для клинических испытаний на людях.

До настоящего времени первичное лечение детей с синдромом Ангельмана было только поддерживающим и симптоматическим, таким как физиотерапия, эрготерапия и логопедия, мелатонин и бенадрил для лечения бессонницы и лечения судорожных расстройств. Мало внимания или успеха было направлено на первичное нарушение походки, а именно атаксию и когнитивные нарушения, включая задержку обработки, внимания и речи, которые являются основными признаками расстройства.

В 2001 году Харборд сообщил о двух взрослых с синдромом Ангельмана и болезнью Паркинсона, у которых был положительный ответ на леводопу, что является первым сообщением об использовании леводопы при синдроме Ангельмана.

Ранее были признаны педиатрические нейротрансмиттерные расстройства, связанные с дофаминовым путем. В прошлом исследователи сообщали об отчетливом профиле развития и поведения, когнитивном дефиците, двигательных и языковых навыках с использованием стандартизированного тестирования в Сети клинических исследований редких заболеваний Национального института здоровья США, совместно с Ангелманом Реттом.

В этом исследовании будет рассмотрено влияние леводопы на двигательный контроль, включая атаксию, когнитивную функцию и этапы развития у субъектов с синдромом Ангельмана.