Ensayo clínico de la terapia con levodopa/carbidopa (Sinemet) en el síndrome del hombre ángel

El síndrome de Angelman (SA) es una causa bien reconocida de discapacidad en niños que presentan un trastorno del movimiento o del equilibrio, generalmente ataxia y/o movimiento tembloroso de las extremidades, trastornos severos del habla y retraso cognitivo en la conducta y fue inicialmente descrito por Harry Angelman como el "síndrome del títere feliz" debido a su disposición. También se han observado con frecuencia convulsiones, ciclos anormales de sueño y vigilia y rasgos faciales distintivos. Este trastorno se diagnostica casi exclusivamente en la infancia, pero se han notificado casos en adultos. El síndrome de Angelman afecta aproximadamente a 1 de cada 12 000 a 20 000 personas. Muchos de los rasgos característicos son causados ​​por la pérdida de función del alelo UBE3A heredado de la madre en el locus del cromosoma 15q11-q13. Varios mecanismos genéticos diferentes pueden causar la pérdida de la función del gen UBE3A heredado de la madre. La mayoría de AS es causada por la eliminación del cromosoma 15q11.2-q13 (aproximadamente el 70%), el 11% está causado por una mutación en la copia materna de UBE3A. La disomía uniparental paterna (pat UPD) ocurre en el 7%. En raras ocasiones, un defecto en la región de impronta y el reordenamiento cromosómico también pueden provocar AS.

La ubiquitina-proteína ligasa E3A (UBE3A) participa en la degradación de proteínas a través de la vía del proteasoma de ubiquitina y se muestra predominantemente en el cerebro fetal humano y la corteza frontal adulta. UBE3a es esencial en la regulación de GTP ciclohidrolasa I, una enzima esencial en la biosíntesis de dopamina. Los estudios con ratones knockout han evaluado los comportamientos dependientes de la dopamina, así como la síntesis, el contenido y la liberación de dopamina en la vía mesolímbica y nigroestriatal de los ratones modelo AS. El deterioro de UBE3A da como resultado la acumulación de sustrato proteico y también se asocia con una pérdida de la función neuronal dopaminérgica que desempeña un papel en la sintomatología clínica. Se informó que los ratones AS (knockout) tenían deficiencia materna de Ube3a con un número reducido de células de dopamina en la sustancia negra pars compacta ((ganglios basales). Demostraron déficits motores y cognitivos. Hay varios modelos de ratón que han demostrado tanto el trastorno como el efecto beneficioso de la Ldopa en el ratón knockout, lo que proporciona una base para ensayos clínicos en humanos.

Hasta la fecha, el tratamiento principal de los niños con síndrome de Angelman ha sido solo de apoyo y sintomático, como terapias físicas, ocupacionales y del habla, melatonina y Benadryl para el insomnio y el tratamiento de trastornos convulsivos. Se ha prestado poca atención o éxito a la alteración primaria de la marcha, a saber, la ataxia y el deterioro cognitivo, incluidos los retrasos en el procesamiento, la atención y el habla, que son características cardinales del trastorno.

En 2001, Harbord informó sobre dos adultos con síndrome de Angelman y enfermedad de Parkinson que tuvieron una respuesta positiva a L Dopa, lo que constituye el primer informe del uso de levodopa en el síndrome de Angelman.

Previamente se han reconocido trastornos pediátricos de neurotransmisores que involucran la vía de la dopamina. En el pasado, los investigadores informaron sobre el perfil distintivo de desarrollo y comportamiento, los déficits cognitivos, las habilidades motoras y del lenguaje utilizando pruebas estandarizadas en la Red de Investigación Clínica de Enfermedades Raras de los NIH, en colaboración con Angelman Rett.

Este estudio analizará los efectos de L Dopa en el control motor, incluida la ataxia, la función cognitiva y los hitos del desarrollo en sujetos con síndrome de Angelman.