Klinisk utprøving av Levodopa/Carbidopa (Sinemet) terapi ved Angel Man Syndrome

Angelman syndrom (AS) er en velkjent årsak til funksjonshemming hos barn som har bevegelses- eller balanseforstyrrelser, vanligvis ataksi og/eller skjelvende bevegelser av lemmer, alvorlige tale- og kognitive forsinkelser atferdsforstyrrelser og ble opprinnelig beskrevet av Harry Angelman som "happy puppet syndrome" på grunn av deres legning. Kramper, unormale søvn-våkne sykluser og karakteristiske ansiktstrekk har også blitt sett ofte. Denne lidelsen er nesten utelukkende diagnostisert i barndommen, men voksne har blitt rapportert. Angelman syndrom påvirker anslagsvis 1 av 12 000 til 20 000 mennesker. Mange av de karakteristiske trekkene er forårsaket av tap av funksjon av mors arvet UBE3A-allel på kromosom 15q11-q13-lokus. Flere forskjellige genetiske mekanismer kan forårsake tap av funksjon av UBE3A-genet som er arvet hos mor. Flertallet av AS er forårsaket av delesjon av kromosom 15q11.2-q13 (omtrent 70%), 11% er forårsaket av en mutasjon i mors kopi av UBE3A. Faderlig uniparental disomi (pat UPD) forekommer hos 7 %. I sjeldne tilfeller kan en defekt i pregingregion og kromosomomorganisering også føre til AS.

Ubiquitin-proteinligase E3A (UBE3A) er involvert i proteinnedbrytning gjennom ubiquitin-proteasomveien og vises hovedsakelig i menneskelig føtal hjerne og voksen frontal cortex. UBE3a er essensielt i reguleringen av GTP-cyklohydrolase I, et essensielt enzym i dopaminbiosyntesen. Knockout-musestudier har evaluert dopaminavhengig atferd så vel som dopaminsyntese, innhold og frigjøring i den mesolimbiske og nigrostriatale veien til AS-modellmus. Svekkelse av UBE3A resulterer i akkumulering av proteinsubstrat og er også assosiert med tap av dopaminerg neuronal funksjon som spiller en rolle i den kliniske symptomatologien. AS (knockout) mus ble rapportert å ha mors mangel på Ube3a med redusert antall dopaminceller i substantia nigra pars compacta ((basal ganglia). De viste motoriske og kognitive mangler. Det er flere musemodeller som har demonstrert både lidelsen og den gunstige effekten av L dopa i knockout-musen som gir grunnlag for kliniske studier på mennesker.

Til dags dato har den primære behandlingen av barn med Angelmans syndrom kun vært støttende og symptomatisk, slik som fysisk, yrkes- og taleterapi, melatonin og Benadryl for søvnløshet og behandling av anfallsforstyrrelser. Liten oppmerksomhet eller suksess har blitt rettet mot den primære gangforstyrrelsen, nemlig ataksi og kognitiv svekkelse, inkludert prosesserings-, oppmerksomhets- og taleforsinkelser som er kardinaltrekk ved lidelsen.

I 2001 har Harbord rapportert om to voksne med Angelman syndrom og Parkinsons sykdom som hadde en positiv respons på L Dopa som utgjorde den første rapporten om bruk av levodopa ved Angelman syndrom.

Pediatriske nevrotransmitterforstyrrelser har tidligere blitt anerkjent som involverer dopaminveien. Tidligere har etterforskere rapportert om den distinkte utviklings- og atferdsprofilen, kognitive mangler, motoriske og språklige ferdigheter ved å bruke standardiserte tester i NIH Rare Disease Clinical Research Network, Angelman Rett-samarbeidet.

Denne studien vil se på effekten av L Dopa på motorisk kontroll, inkludert ataksi, kognitiv funksjon og utviklingsmessige milepæler hos personer med Angelman syndrom.