Ensaio Clínico da Terapia Levodopa/Carbidopa (Sinemet) na Síndrome do Homem-Anjo

A síndrome de Angelman (SA) é uma causa bem reconhecida de incapacidade em crianças que apresentam distúrbios de movimento ou equilíbrio, geralmente ataxia e/ou movimento trêmulo dos membros, distúrbios severos de fala e atraso cognitivo e foi inicialmente descrita por Harry Angelman como o "síndrome do fantoche feliz" devido à sua disposição. Convulsões, ciclos anormais de sono-vigília e características faciais distintas também foram comumente observados. Este distúrbio é quase exclusivamente diagnosticado na infância, mas adultos foram relatados. A síndrome de Angelman afeta cerca de 1 em 12.000 a 20.000 pessoas. Muitas das características são causadas pela perda de função do alelo UBE3A herdado da mãe no locus 15q11-q13 do cromossomo. Vários mecanismos genéticos diferentes podem causar perda de função do gene UBE3A herdado da mãe. A maioria da EA é causada pela deleção do cromossomo 15q11.2-q13 (aproximadamente 70%), 11% é causada por uma mutação na cópia materna de UBE3A. A dissomia uniparental paterna (pat UPD) ocorre em 7%. Raramente, um defeito na região de imprinting e rearranjo cromossômico também pode levar a AS.

A ubiquitina-proteína ligase E3A (UBE3A) está envolvida na degradação de proteínas através da via ubiquitina proteassoma e aparece predominantemente no cérebro fetal humano e no córtex frontal adulto. UBE3a é essencial na regulação da GTP ciclohidrolase I, uma enzima essencial na biossíntese de dopamina. Estudos com camundongos knockout avaliaram comportamentos dependentes de dopamina, bem como a síntese, conteúdo e liberação de dopamina nas vias mesolímbica e nigroestriatal de camundongos modelo AS. O comprometimento do UBE3A resulta no acúmulo de substrato proteico e também está associado à perda da função neuronal dopaminérgica, que desempenha um papel na sintomatologia clínica. Camundongos AS (knockout) foram relatados como tendo deficiência materna de Ube3a com número reduzido de células de dopamina na substância nigra pars compacta ((gânglios da base). Eles demonstraram déficits motores e cognitivos. Existem vários modelos de camundongos que demonstraram tanto o distúrbio quanto o efeito benéfico da L-dopa no camundongo knockout, fornecendo uma base para ensaios clínicos em humanos.

Até o momento, o tratamento primário de crianças com síndrome de Angelman tem sido apenas de suporte e sintomático, como terapias físicas, ocupacionais e de fala, melatonina e Benadryl para insônia e tratamento de distúrbios convulsivos. Pouca atenção ou sucesso tem sido direcionado ao distúrbio primário da marcha, ou seja, ataxia e comprometimento cognitivo, incluindo processamento, atenção e atrasos na fala, que são características cardinais do distúrbio.

Em 2001, Harbord relatou dois adultos com síndrome de Angelman e doença de Parkinson que tiveram uma resposta positiva à L Dopa, constituindo o primeiro relato do uso de levodopa na síndrome de Angelman.

Distúrbios de neurotransmissores pediátricos foram previamente reconhecidos envolvendo a via da dopamina. No passado, os investigadores relataram o perfil distinto de desenvolvimento e comportamento, déficits cognitivos, habilidades motoras e de linguagem utilizando testes padronizados na Rede de Pesquisa Clínica de Doenças Raras do NIH, colaborativa de Angelman Rett.

Este estudo examinará os efeitos da L Dopa no controle motor, incluindo ataxia, função cognitiva e marcos de desenvolvimento em indivíduos com síndrome de Angelman.