Atetsolitsumabi eribuliinimesylaatin kanssa tai ilman sitä hoidettaessa potilaita, joilla on toistuva paikallisesti edennyt tai metastaattinen virtsaputken syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Miesten tai naisten ikä on > tai = 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja atetsolitsumabin käytöstä yhdessä eribuliinin kanssa alle 18-vuotiailla potilailla annostelusta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi: paikallisesti edennyt/leikkauskelvoton (leikkauskelvoton tai ei sovi kirurgiseen hoitoon) ja/tai metastasoitunut munuaisaltaan, virtsanjohtimen, virtsarakon tai virtsaputken uroteelisyövä

• Mitattavissa olevan taudin esiintyminen, joka täyttää seuraavat kriteerit:

  • Vähintään yksi leesio, jonka pitkän akselin halkaisija on >= 1,0 cm muiden kuin imusolmukkeiden osalta tai >= 1,5 cm lyhyen akselin halkaisija imusolmukkeissa, joka on sarjallisesti mitattavissa RECIST 1.1:n mukaan joko tietokonetomografialla tai magneettikuvauksella tai panoraama- ja lähikuvauksella -värivalokuvaus paksuuden mittauksella; jos kohdevaurioita on vain yksi ja se ei ole imusolmuke, sen pitkän akselin halkaisijan tulee olla vähintään 1,5 cm
  • Leesioita, jotka ovat saaneet sädehoitoa, on näytettävä röntgenkuvaa taudin etenemisestä RECIST 1.1:n perusteella, voidaan katsoa kohdevaurioksi
• Arkistoidun parafiiniin upotetun invasiivisen kasvainkudoksen tai äskettäin saadun biopsian on oltava saatavilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta biomarkkerianalyysiä varten; potilaille on tarjottava peräkkäisiä biopsioita lähtötilanteessa ja 6 viikon kuluttua, ellei tämä ole tutkimuksen päätutkijan (PI) mielestä vaarallista; viimeaikaiset tiedot viittaavat ristiriitaan primaarisen kasvaimen ja uusiutumisesta tai etäpesäkkeistä johtuvan kasvaimen välillä, kun PD-L1 SP142 -positiivisten immuunisolujen prosenttiosuudet ovat suuria uusiutumisen jälkeen
• Tutkimuksen rahoittaman HistogeneX:n keskitetysti määrittämän PD-L1-tilan on oltava saatavilla ennen potilaan satunnaistamista, jotta osittaminen voidaan tehdä. KAUPALLINEN ARVIOINTI PAIKALLISESTA SIVUSTON PD-L1-STATUKSESTA EI TYYTÄ KELPOISUUDESTA

• Uusi, etenevä tai uusiutuva sairaus

  • Hoidon aikana tai 12 kuukauden sisällä hoidon aikana platinaa sisältävällä hoito-ohjelmalla (sisplatiini tai karboplatiini tai uusi platina) joko metastaattisissa tai perioperatiivisissa olosuhteissa
  • Ensilinjan potilailla, jotka määriteltiin sisplatiiniin kelpaamattomiksi munuaisten vajaatoiminnan (Cockcroft-Gault-menetelmällä laskettu kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min), asteen 2 kuulonaleneman ja/tai Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) tilan 2 perusteella; nämä potilaat eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiaa tai ovat saaneet platinapohjaista hoitoa adjuvantti- tai neoadjuvanttihoitona yli 12 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista
• Hän on voinut saada jopa kaksi aikaisempaa kemoterapialinjaa edenneen taudin vuoksi
• Riittävä toipuminen kaikista haitallisista tapahtumista, jotka ovat seurausta aiemmasta antineoplastisesta hoidosta, mukaan lukien kemoterapia, biologinen hoito, kohdennettu pienimolekyylinen hoito, sädehoito ja leikkaus, kuten tutkija on määrittänyt (ja tutkimuksen PI:tä kuullen); useimmissa tapauksissa riittävä toipuminen on erotus =< asteeseen 1 lukuun ottamatta minkä tahansa asteen hiustenlähtöä, asteen 2 neuropatiaa ja/tai minkä tahansa asteen kuulonalenemaa
• Koehenkilöt, joilla on tunnettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos he ovat suorittaneet ensisijaisen aivohoidon (kuten kokoaivojen sädehoidon, stereotaktisen radiokirurgia tai täydellisen kirurgisen resektion) ja jos he ovat pysyneet kliinisesti vakaana, oireettomana ja ilman steroideja vähintään 28 päivän ajan.
• Odotettavissa oleva elinikä >= 12 viikkoa
• Koehenkilöillä on oltava ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -suorituskyky 0–2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukosyytit >= 2500/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 75 000/mcl
• Hemoglobiini >= 8 g/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x laitoksen normaalin yläraja (ULN) (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on < 3 x ULN, voidaan kuitenkin ottaa mukaan)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x ULN (AST ja/tai ALT = < 5 x ULN maksapotilailla osallistuminen)
• Alkalinen fosfataasi = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN potilailla, joilla on dokumentoitu maksan tai luumetastaaseja)
• Kreatiniinipuhdistuma >= 20 ml/min/1,73 m^2, kirjoittanut Cockcroft-Gault
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN (tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; potilaiden, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia, kuten pienimolekyylipainoista hepariinia tai varfariinia, tulee vakaalla annoksella)
• Kaikilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö beeta-ihmisen koriongonadotropiinia [B-hCG]) seulontakäynnillä ja peruskäynnillä; raskaustesti on tehtävä 72 tunnin kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Atetsolitsumabin ja eribuliinin anto voi vaikuttaa haitallisesti raskauteen ja aiheuttaa riskin ihmissikiölle, mukaan lukien alkiokuolleisuus; hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 5 kuukautta (150 päivää) viimeisen annoksen jälkeen. tutkimus agentti; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Miesten, jotka ovat hedelmällisessä iässä olevien naisten kumppaneita, on käytettävä kondomia ja siittiömyrkkyä, ja heidän naispuolisten kumppanien, jos he voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää alkaen vähintään 1 kuukautiskierto ennen tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) aloittamista koko ajan. tutkimusjakson ajan ja 150 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, elleivät miespuoliset koehenkilöt ole täysin seksuaalisesti abstinentteja tai heille on tehty onnistunut vasektomia, johon liittyy varmistettu atsoospermia tai elleivät naispuoliset ole steriloitu kirurgisesti tai muutoin steriileiksi todistettu
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Tutkittavan on oltava halukas ja kyettävä noudattamaan kaikkia protokollan näkökohtia

• Ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) positiiviset potilaat voivat osallistua tutkimukseen, mutta HIV-positiivisilla potilailla tulee olla:

  • Vakaa erittäin aktiivisen antiretroviraalisen hoidon (HAART), jossa käytetään retroviruslääkkeiden yhdistelmää, jotka eivät ole CYP3A4:n indusoijia tai estäjiä
  • Opportunististen infektioiden ehkäisyyn ei vaadita samanaikaisia ​​antibiootteja tai sienilääkkeitä
  • CD4-määrä yli 250 solua/mcL ja havaitsematon HIV-viruskuormitus standardipolymeraasiketjureaktioon (PCR) perustuvissa testeissä

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen luuydinsiirto tai kiinteä elin

• Potilaat, jotka ovat saaneet solunsalpaajahoitoa 3 viikon sisällä tai sädehoitoa tai kohdennettua hoitoa 2 viikkoa (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista, tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet haittavaikutuksista (muista kuin kaljuuntumisesta), jotka johtuvat yli 4:n ajan annetuista aineista viikkoa aikaisemmin; seuraavat hoidot ovat kuitenkin sallittuja:

  • Hormonikorvaushoito tai suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet
  • Yrttihoito > 1 viikko ennen sykliä 1, päivä 1 (syöpälääkehoitona tarkoitettu yrttihoito on lopetettava vähintään 1 viikko ennen sykliä 1, päivä 1)
  • Palliatiivinen sädehoito luumetastaaseille > 2 viikkoa ennen sykliä 1, päivä 1

• Aiempi hoito anti-PD-1- tai anti-PD-L1-terapeuttisella vasta-aineella tai reittiin kohdistuvilla aineilla tai eribuliinilla

  • Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin anti-CTLA-4-hoitoa, voidaan ottaa mukaan, jos seuraavat vaatimukset täyttyvät:

    • Vähintään 12 viikkoa ensimmäisestä anti-CTLA-4-annoksesta ja yli 6 viikkoa viimeisestä annoksesta
    • Ei aiempia vakavia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia anti-CTLA-4:stä (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versio 5.0)
• Hoito millä tahansa muulla tutkimusaineella 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni [IFN]-alfa tai interleukiini [IL]-2) 6 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, prednisoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [anti-TNF] -aineet) 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin), voidaan ottaa mukaan.
  • Inhaloitavien kortikosteroidien ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö on sallittua potilaille, joilla on ortostaattinen hypotensio tai lisämunuaiskuoren vajaatoiminta
• Potilaat, jotka saavat bisfosfonaattihoitoa oireenmukaiseen hyperkalsemiaan; bisfosfonaattihoidon käyttö muista syistä (esim. luumetastaasi tai osteoporoosi) on sallittua
• Potilaat, jotka tarvitsevat hoitoa ydintekijä kappa-B ligandin (RANKL) estäjän reseptoriaktivaattorilla (esim. denosumabi), jotka eivät voi keskeyttää sitä ennen atetsolitsumabihoitoa

• Potilaat, joilla on tiedossa primaarinen keskushermoston (CNS) pahanlaatuisuus tai oireellisia keskushermoston etäpesäkkeitä, eivät kuulu seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaita, joilla on oireeton hoitamaton keskushermostosairaus, voidaan ottaa mukaan, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

    • Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus keskushermoston ulkopuolella
    • Ei etäpesäkkeitä aivorungossa, keskiaivoissa, ponissa, ydinytimessä, pikkuaivoissa tai 10 mm:n etäisyydellä näkölaitteesta (näköhermot ja kiasmi)
    • Ei aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa
    • Ei jatkuvaa tarvetta deksametasonille keskushermostosairauteen; potilaat, jotka saavat vakaan annoksen kouristuslääkkeitä, ovat sallittuja
    • Ei neurokirurgista resektiota tai aivobiopsiaa 28 päivää ennen sykliä 1, päivää 1

  • Potilaita, joilla on oireettomia hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, voidaan ottaa mukaan, mikäli kaikki yllä luetellut kriteerit täyttyvät sekä seuraavat:

    • Radiografinen osoitus parantumisesta keskushermostoon kohdistetun hoidon päätyttyä, eikä näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulontaradiografisen tutkimuksen välillä
    • Ei stereotaktista säteilyä tai koko aivojen säteilyä 28 päivää ennen sykliä 1, päivä 1
    • Keskushermoston seulontatutkimus >= 4 viikkoa sädehoidon päättymisestä ja >= 2 viikkoa kortikosteroidihoidon lopettamisesta
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai muille rekombinanteille ihmisen vasta-aineille
• Aiemmin vakavia allergisia, anafylaktisia tai muita yliherkkyysreaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille tai eribuliinille
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin muut tutkimuksessa käytetyt aineet
• Tunnettu muu pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa, paitsi ihon tyvisolusyöpä, ihon levyepiteelisyöpä, joka on läpikäynyt mahdollisesti parantavan hoidon, tai in situ -syöpä; potilaat, joilla on jokin muu tunnettu pahanlaatuinen kasvain, ovat sallittuja niin kauan kuin toinen syöpä on kliinisessä remissiossa vähintään 2 vuotta ennen sykliä 1 (C1) päivää 1 (D1)

• Merkittävän sydän- ja verisuonitaudin historia, joka määritellään seuraavasti:

  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka III NYHA-toiminnallisen luokituksen mukaan
  • Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta
  • Vakava sydämen rytmihäiriö
  • Pidentynyt QT/korjattu QT-aika (QTc) (QTc > 500 ms), joka osoitettiin EKG:ssä seulonnassa tai lähtötilanteessa; jos sinulla on ollut torsade de pointesin riskitekijöitä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä suvussa) tai samanaikainen QT/QTc-väliä pidentävien lääkkeiden käyttö
• Autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana
• Kliinisesti merkittävä sairaus, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa 8 viikon sisällä tai kliinisesti merkittävä infektio, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa 4 viikon kuluessa annostelusta
• Elinten allograftin historia
• Aktiivinen hepatiitti b -virus (positiivinen hepatiitti b -pinta-antigeeni) tai aktiivinen hepatiitti c -virus (mitattava viruksen ribonukleiinihappo [RNA] -kuorma polymeraasiketjureaktiolla)
• Tunnettu intoleranssi jollekin tutkimuslääkkeelle (tai jollekin apuaineista)
• Mikä tahansa lääketieteellinen tai muu tila, joka tutkijan mielestä estäisi osallistumisen kliiniseen tutkimukseen tai tutkijan uskomukseen, että tutkittava on lääketieteellisesti sopimaton saamaan eribuliinimesylaattia ja atetsolitsumabia tai jostain muusta syystä sopimaton

• Tunnettu kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus-, alkoholi- tai muu hepatiitti; kirroosi; Rasvamaksa; ja perinnöllinen maksasairaus

  • Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -infektio (jolla on negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testi ja positiivinen anti-HBc [vasta-aine hepatiitti B:n ydinantigeenille]) ovat kelvollisia.
  • Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle

• Aiempi autoimmuunisairaus tai sen riski, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Bellin halvaus, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeliskleroosi, autoimmuuni kilpirauhassairaus, vaskuliitti tai glomerulonefriitti

  • Potilaat, joilla on ollut autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat vakaata insuliinihoitoa, voivat olla kelvollisia

  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

    • Psoriaasista kärsiville potilaille on tehtävä silmälääkärin perustutkimus silmäoireiden poissulkemiseksi
    • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta (BSA)
    • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia steroideja (esim. hydrokortisoni 2,5 %, hydrokortisonibutyraatti 0,1 %, fluosinoloni 0,01 %, desonidi 0,05 %, alklometasonidipropionaatti 0,05 %)
    • Ei taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisvaiheita viimeisen 12 kuukauden aikana (ei vaadi psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä [PUVA], metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä; voimakkaita tai oraalisia steroideja)
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), organisoituva keuhkokuume (eli keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume jne.) tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän tietokonetomografiassa (CT); säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu
• Potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi (TB), eivät sisälly tähän
• Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen kiertoa 1, päivää 1, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi
• Infektion merkit tai oireet 2 viikon sisällä ennen kiertoa 1, päivä 1
• Saatu oraalisia tai suonensisäisiä (IV) antibiootteja 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1; potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden ehkäisyyn), ovat kelpoisia
• Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana

• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai sellaisen elävän, heikennetyn rokotteen antaminen tutkimuksen aikana ja enintään 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.

  • Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana (noin lokakuusta maaliskuuhun); potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta 4 viikon aikana ennen sykliä 1, päivää 1 tai missään vaiheessa tutkimuksen aikana
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska atetsolutsumabia ja eribuliinia ei ole virallisesti testattu raskauden aikana, mutta niillä saattaa olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. koska äidin atetsolutsumabilla ja eribuliinilla hoidosta ei tiedetä, mutta potentiaalinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan atetsolitsumabilla ja eribuliinilla ja 2 viikon ajaksi viimeisen annoksen jälkeen.