Atezolizumab met of zonder eribulinemesylaat bij de behandeling van patiënten met recidiverende lokaal gevorderde of gemetastaseerde urotheelkanker

Inclusiecriteria:

• Mannen of vrouwen leeftijd > of = 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van atezolizumab in combinatie met eribuline bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde/inoperabele (niet te opereren of niet vatbaar voor chirurgische behandeling) en/of gemetastaseerde overgangscel urotheelkanker van het nierbekken, de urineleider, de urineblaas of de urethra

• Aanwezigheid van meetbare ziekte die aan de volgende criteria voldoet:

  • Ten minste één laesie met >= 1,0 cm lange asdiameter voor niet-lymfeklieren of >= 1,5 cm korte asdiameter voor lymfeklieren die serieel meetbaar is volgens RECIST 1.1 met behulp van computertomografie of magnetische resonantie beeldvorming of panoramisch en dichtbij -up kleurenfotografie met schuifmaatmeting; als er slechts één doellaesie is en het geen lymfeklier is, moet deze een lengte-asdiameter van ten minste 1,5 cm hebben
  • Laesies die radiotherapie hebben ondergaan, moeten radiografisch bewijs van ziekteprogressie vertonen op basis van RECIST 1.1, kunnen als doellaesie worden beschouwd
• Archief in paraffine ingebed invasief tumorweefsel of nieuw verkregen biopsie moet beschikbaar zijn voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voor biomarkeranalyse; patiënten moeten sequentiële biopsieën aangeboden krijgen bij aanvang en na 6 weken, tenzij dit naar de mening van de hoofdonderzoeker (PI) van het onderzoek gevaarlijk zou zijn; recente gegevens suggereren discordantie tussen primaire tumor en tumor door recidief of metastase met hoge percentages PD-L1 SP142-positieve immuuncellen na recidief
• De PD-L1-status die centraal wordt bepaald door HistogeneX, dat wordt gefinancierd door de studie, moet beschikbaar zijn voordat de patiënt wordt gerandomiseerd om stratificatie mogelijk te maken; COMMERCIËLE BEOORDELING VAN DE PD-L1-STATUS DIE LOKAAL OP DE SITE WORDT VERKREGEN, VOLDOET NIET AAN DE SUBSIDIABILITEITSCRITERIA

• Nieuwe, progressieve of terugkerende ziekte die zich voordoet

  • Tijdens of binnen 12 maanden na behandeling met een platinabevattend regime (cisplatine of carboplatine of nieuw platina) in de gemetastaseerde of perioperatieve setting
  • Bij eerstelijnspatiënten gedefinieerd als niet-geschikt voor cisplatine op basis van nierinsufficiëntie (creatinineklaring berekend met de Cockcroft-Gault-methode < 60 ml/min), gehoorverlies graad 2 en/of Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-status van 2; deze patiënten zullen chemotherapie-naïef zijn of op platina gebaseerde therapie hebben gekregen in de adjuvante of neoadjuvante setting meer dan 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
• Kan tot twee eerdere lijnen chemotherapie hebben gekregen voor gevorderde ziekte
• Adequaat herstel van eventuele bijwerkingen die het gevolg zijn van eerdere antineoplastische behandeling, waaronder chemotherapie, biologische therapie, gerichte therapie met kleine moleculen, bestralingstherapie en chirurgie, zoals bepaald door de onderzoeker (en in overleg met de PI van het onderzoek); in de meeste gevallen is voldoende herstel een oplossing tot =< graad 1 behalve voor alopecia van elke graad, graad 2 neuropathie en/of elke graad gehoorverlies
• Proefpersonen met bekende hersenmetastasen komen in aanmerking als ze de primaire hersentherapie (zoals radiotherapie van de hele hersenen, stereotactische radiochirurgie of volledige chirurgische resectie) hebben voltooid en als ze gedurende ten minste 28 dagen klinisch stabiel, asymptomatisch en vrij van steroïden zijn gebleven
• Levensverwachting van >= 12 weken
• Proefpersonen moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 2.500/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcL
• Hemoglobine >= 8 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met bekende ziekte van Gilbert met serumbilirubinespiegel =< 3 x ULN kunnen echter worden ingeschreven)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALAT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (AST en/of ALT =< 5 x ULN voor patiënten met betrokkenheid)
• Alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor patiënten met gedocumenteerde leverbetrokkenheid of botmetastasen)
• Creatinineklaring >= 20 ml/min/1,73 m^2 door Cockcroft-Gault
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (dit is alleen van toepassing op patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine, moeten op een stabiele dosis)
• Alle vrouwen moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden bèta-humaan choriongonadotrofine [B-hCG]) bij het screeningsbezoek en het basisbezoek; een zwangerschapstest moet worden uitgevoerd binnen 72 uur na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Toediening van atezolizumab en eribuline kan een nadelig effect hebben op de zwangerschap en vormt een risico voor de menselijke foetus, inclusief embryoletaliteit; vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 5 maanden (150 dagen) na de laatste dosis van studieagent; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Mannelijke proefpersonen die partners zijn van vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een condoom en zaaddodend middel gebruiken en hun vrouwelijke partners als ze zwanger kunnen worden, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf ten minste 1 menstruatiecyclus voorafgaand aan het starten van de studiegeneesmiddel(en), gedurende de gehele studieperiode en gedurende 150 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij de mannelijke proefpersonen volledig seksueel onthouding zijn of een succesvolle vasectomie hebben ondergaan met bevestigde azoöspermie of tenzij de vrouwelijke partners chirurgisch zijn gesteriliseerd of op een andere manier onvruchtbaar zijn bevonden
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Proefpersoon moet bereid en in staat zijn om alle aspecten van het protocol na te leven

• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) mogen in onderzoek, maar HIV-positieve patiënten moeten:

  • Een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) waarbij retrovirale combinatiemiddelen worden gebruikt die geen CYP3A4-inductoren of -remmers zijn
  • Geen behoefte aan gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen voor de preventie van opportunistische infecties
  • Een CD4-telling van meer dan 250 cellen/mcl en een niet-detecteerbare HIV-virale lading op standaard op polymerasekettingreactie (PCR) gebaseerde tests

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een eerdere allogene beenmergtransplantatie of een eerdere solide-orgaantransplantatie

• Patiënten die chemotherapie hebben ondergaan binnen 3 weken of radiotherapie of gerichte therapie 2 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen (anders dan alopecia) als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder; de volgende therapieën zijn echter toegestaan:

  • Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva
  • Kruidentherapie > 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (kruidentherapie bedoeld als antikankertherapie moet ten minste 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, worden gestaakt)
  • Palliatieve radiotherapie bij botmetastasen > 2 weken voor cyclus 1, dag 1

• Voorafgaande behandeling met anti-PD-1 of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pathway-targeting middelen of eribuline

  • Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-CTLA-4 kunnen worden ingeschreven, mits aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Minimaal 12 weken vanaf de eerste dosis anti-CTLA-4 en > 6 weken vanaf de laatste dosis
    • Geen voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen van anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie 5.0)
• Behandeling met een ander onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon [IFN]-alfa of interleukine [IL]-2) binnen 6 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven
  • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan
• Patiënten die bisfosfonaattherapie gebruiken voor symptomatische hypercalciëmie; gebruik van bisfosfonaattherapie om andere redenen (bijv. botmetastase of osteoporose) is toegestaan
• Patiënten die behandeling nodig hebben met een receptoractivator van de nucleaire factor kappa-B-ligand (RANKL)-remmer (bijv. denosumab) die niet kunnen stoppen vóór de behandeling met atezolizumab

• Patiënten met een bekende maligniteit van het primaire centrale zenuwstelsel (CZS) of symptomatische CZS-metastasen zijn uitgesloten, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een asymptomatische, onbehandelde CZS-aandoening kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

    • Evalueerbare of meetbare ziekte buiten het CZS
    • Geen metastasen naar hersenstam, middenhersenen, pons, medulla, cerebellum of binnen 10 mm van het optische apparaat (optische zenuwen en chiasma)
    • Geen geschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding
    • Geen voortdurende behoefte aan dexamethason voor CZS-ziekte; patiënten op een stabiele dosis anticonvulsiva zijn toegestaan
    • Geen neurochirurgische resectie of hersenbiopsie binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

  • Patiënten met asymptomatisch behandelde CZS-metastasen kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle bovenstaande criteria wordt voldaan, evenals aan de volgende:

    • Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografische studie
    • Geen stereotactische bestraling of bestraling van de gehele hersenen binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
    • Screening CZS radiografisch onderzoek >= 4 weken na voltooiing van radiotherapie en >= 2 weken na stopzetting van corticosteroïden
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten of eribuline
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of een actieve behandeling vereist, met uitzondering van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat mogelijk genezende therapie heeft ondergaan, of in situ kanker; patiënten met een andere bekende maligniteit zijn toegestaan ​​zolang die andere kanker in klinische remissie is gedurende ten minste 2 jaar voorafgaand aan cyclus 1 (C1) dag 1 (D1)

• Geschiedenis van significante hart- en vaatziekten, gedefinieerd als:

  • Congestief hartfalen hoger dan New York Heart Association (NYHA) klasse III volgens de NYHA functionele classificatie
  • Onstabiele angina pectoris of myocardinfarct binnen 6 maanden na inschrijving
  • Ernstige hartritmestoornissen
  • Een verlengd QT/gecorrigeerd QT (QTc)-interval (QTc > 500 ms) aangetoond op elektrocardiogram (ECG) bij screening of baseline; een voorgeschiedenis van risicofactoren voor torsade de pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom) of het gebruik van gelijktijdige medicatie die het QT/QTc-interval verlengde
• Auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was
• Klinisch significante ziekte die medische behandeling vereist binnen 8 weken of een klinisch significante infectie die medische behandeling vereist binnen 4 weken na toediening
• Geschiedenis van orgaantransplantaat
• Actief hepatitis-b-virus (positief hepatitis-b-oppervlakteantigeen) of actief hepatitis-c-virus (meetbare virale ribonucleïnezuur [RNA]-belasting met polymerasekettingreactie) infectie
• Bekende intolerantie voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen (of een van de hulpstoffen)
• Elke medische of andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan een klinische proef zou uitsluiten of de overtuiging van de onderzoeker dat de proefpersoon medisch ongeschikt is om eribulinemesylaat en atezolizumab te krijgen of om enige andere reden ongeschikt is

• Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte

  • Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking
  • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA

• Voorgeschiedenis van of risico op auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell-verlamming, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, auto-immuunziekte schildklierziekte, vasculitis of glomerulonefritis

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten
    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. Hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, fluocinolon 0,01%, desonide 0,05%, alclometasondipropionaat 0,05%)
    • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden)
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.) geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Patiënten met actieve tuberculose (tbc) zijn uitgesloten
• Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Ontvangen orale of intraveneuze (IV) antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1; patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek

• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie en tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart); patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat atezoluzumab en eribuline niet formeel zijn getest tijdens de zwangerschap, maar mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met atezoluzumab en eribulin, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met atezolizumab en eribulin en gedurende 2 weken na de laatste dosis