Atezolizumab s eribulin mesylátem nebo bez něj v léčbě pacientů s recidivujícím lokálně pokročilým nebo metastatickým uroteliálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy jsou v době informovaného souhlasu starší než 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití atezolizumabu v kombinaci s eribulinem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza lokálně pokročilého/neresekovatelného (neoperovatelného nebo nepřístupného k chirurgické léčbě) a/nebo metastatického uroteliálního karcinomu z přechodných buněk ledvinové pánvičky, močovodu, močového měchýře nebo močové trubice

• Přítomnost měřitelného onemocnění splňujícího následující kritéria:

  • Alespoň jedna léze o průměru >= 1,0 cm v dlouhé ose pro nelymfatické uzliny nebo >= 1,5 cm v průměru v krátké ose pro lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle RECIST 1.1 pomocí buď počítačové tomografie nebo magnetické rezonance nebo panoramatické a blízké -barevná fotografie s měřením posuvným měřítkem; pokud existuje pouze jedna cílová léze a nejedná se o lymfatické uzliny, měla by mít průměr dlouhé osy alespoň 1,5 cm
  • Léze, které prošly radioterapií, musí vykazovat rentgenový důkaz progrese onemocnění na základě RECIST 1.1 mohou být považovány za cílovou lézi
• Archivní invazivní nádorová tkáň zalitá v parafínu nebo nově získaná biopsie musí být k dispozici před první dávkou studovaného léčiva pro analýzu biomarkerů; pacientům musí být nabídnuty sekvenční biopsie na začátku a po 6 týdnech, pokud by to podle názoru hlavního zkoušejícího (PI) nebylo nebezpečné; nedávné údaje naznačují nesoulad mezi primárním nádorem a nádorem z recidivy nebo metastázy s vysokým procentem PD-L1 SP142 pozitivních imunitních buněk po recidivě
• Stav PD-L1 určovaný centrálně HistogeneX, který je financovaný studií, musí být k dispozici před randomizací pacienta, aby byla umožněna stratifikace; KOMERČNÍ POSOUZENÍ STAVU PD-L1 ZÍSKANÉ MÍSTNĚ NA STRÁNCE NESPLNÍ KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI

• Vyskytující se nové, progresivní nebo opakující se onemocnění

  • Během léčby nebo během 12 měsíců léčby režimem obsahujícím platinu (cisplatina nebo karboplatina nebo nová platina) v metastatickém nebo perioperačním stavu
  • U pacientů v první linii definovaných jako nevhodní pro cisplatinu na základě poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu vypočtená Cockcroft-Gaultovou metodou < 60 ml/min), ztráta sluchu 2. stupně a/nebo stav ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2; tito pacienti nebudou podléhat chemoterapii nebo budou dostávat léčbu na bázi platiny v adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbě více než 12 měsíců před vstupem do studie
• Může podstoupit až dvě předchozí řady chemoterapie pro pokročilé onemocnění
• Adekvátní zotavení z jakýchkoli nežádoucích příhod vyplývajících z předchozí antineoplastické léčby včetně chemoterapie, biologické terapie, cílené terapie malými molekulami, radiační terapie a chirurgického zákroku, jak určí zkoušející (a po konzultaci se studiem PI); ve většině případů je adekvátní uzdravení vyřešeno na =< stupeň 1 s výjimkou alopecie jakéhokoli stupně, neuropatie stupně 2 a/nebo jakékoli ztráty sluchu
• Subjekty se známými mozkovými metastázami budou způsobilé, pokud dokončili primární terapii mozku (jako je radioterapie celého mozku, stereotaktická radiochirurgie nebo kompletní chirurgická resekce) a pokud zůstali klinicky stabilní, asymptomatičtí a bez steroidů po dobu alespoň 28 dnů
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů
• Subjekty musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 2500/mcl
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 75 000/mcl
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (mohou však být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru = < 3 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ULN (AST a/nebo ALT =< 5 x ULN u pacientů s játry účast)
• Alkalická fosfatáza =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN u pacientů s prokázaným postižením jater nebo kostními metastázami)
• Clearance kreatininu >= 20 ml/min/1,73 m^2 od Cockcroft-Gault
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN (platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin, by měli být na stabilní dávce)
• Všechny ženy musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky beta-lidského choriového gonadotropinu [B-hCG]) při screeningové a základní návštěvě; těhotenský test je třeba provést do 72 hodin po první dávce studovaného léku
• Podávání atezolizumabu a eribulinu může mít nepříznivý vliv na těhotenství a představuje riziko pro lidský plod, včetně embryoletality; ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců (150 dní) po poslední dávce přípravku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). studijní agent; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Muži, kteří jsou partnery žen ve fertilním věku, musí používat kondom a spermicid a jejich partnerky, pokud jsou ve fertilním věku, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce počínaje alespoň 1 menstruačním cyklem před zahájením studie léku (léků) po celou dobu období studie a po dobu 150 dnů po poslední dávce studovaného léku, pokud muži nejsou zcela sexuálně abstinenti nebo neprodělali úspěšnou vazektomii s potvrzenou azoospermií nebo pokud partnerky nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nejsou jinak prokazatelně sterilní
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Subjekt musí být ochoten a schopen dodržovat všechny aspekty protokolu

• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) se mohou zúčastnit studie, ale HIV pozitivní pacienti musí mít:

  • Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART) s použitím kombinovaných retrovirových látek, které nejsou induktory ani inhibitory CYP3A4
  • Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí
  • Počet CD4 nad 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardních testech založených na polymerázové řetězové reakci (PCR)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii do 3 týdnů nebo radioterapii nebo cílenou terapii 2 týdny (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích příhod (jiných než alopecie) v důsledku látek podávaných déle než 4 týdny dříve; jsou však povoleny následující terapie:

  • Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
  • Bylinná léčba > 1 týden před 1. cyklem, den 1 (bylinná léčba určená jako protinádorová léčba musí být přerušena alespoň 1 týden před 1. cyklem, den 1)
  • Paliativní radioterapie kostních metastáz > 2 týdny před 1. cyklem, 1. den

• Předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo látkami cílenými na dráhu nebo eribulinem

  • Pacienti, kteří byli předtím léčeni anti-CTLA-4, mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněny následující požadavky:

    • Minimálně 12 týdnů od první dávky anti-CTLA-4 a > 6 týdnů od poslední dávky
    • Žádná historie závažných imunitních nežádoucích účinků anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze 5.0)
• Léčba jakýmkoli jiným zkoumaným prostředkem během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu [IFN]-alfa nebo interleukinu [IL]-2) během 6 týdnů před cyklem 1, den 1

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, den 1

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např.
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno
• Pacienti užívající bisfosfonátovou terapii pro symptomatickou hyperkalcémii; použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. kostní metastázy nebo osteoporóza) je povoleno
• Pacienti vyžadující léčbu receptorovým aktivátorem inhibitoru nukleárního faktoru kappa-B ligand (RANKL) (např. denosumab), kteří jej nemohou vysadit před léčbou atezolizumabem

• Pacienti se známou malignitou primárního centrálního nervového systému (CNS) nebo symptomatickými metastázami do CNS jsou vyloučeni s následujícími výjimkami:

  • Pacienti s asymptomatickým neléčeným onemocněním CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

    • Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS
    • Žádné metastázy do mozkového kmene, středního mozku, mostu, dřeně, mozečku nebo do 10 mm od optického aparátu (optické nervy a chiasma)
    • Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy
    • Pro onemocnění CNS není potřeba dexamethason; pacienti na stabilní dávce antikonvulziv jsou povoleni
    • Žádná neurochirurgická resekce nebo biopsie mozku během 28 dnů před cyklem 1, den 1

  • Pacienti s asymptomatickými léčenými metastázami do CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna výše uvedená kritéria a také následující:

    • Radiografický průkaz zlepšení po dokončení terapie řízené CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením terapie řízené CNS a screeningovou radiografickou studií
    • Žádné stereotaktické záření nebo záření celého mozku během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1
    • Screeningová rentgenová studie CNS >= 4 týdny od ukončení radioterapie a >= 2 týdny od vysazení kortikosteroidů
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny nebo eribulin v anamnéze
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako jiné látky použité ve studii
• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo rakoviny in situ; pacienti s jinou známou malignitou jsou povoleni, pokud je jiná rakovina v klinické remisi alespoň 2 roky před cyklem 1 (C1) den 1 (D1)

• Anamnéza významného kardiovaskulárního onemocnění, definovaného jako:

  • Městnavé srdeční selhání vyšší než třída III podle New York Heart Association (NYHA) podle funkční klasifikace NYHA
  • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu do 6 měsíců od zařazení
  • Závažná srdeční arytmie
  • Prodloužený QT/korigovaný QT (QTc) interval (QTc > 500 ms) prokázaný na elektrokardiogramu (EKG) při screeningu nebo na začátku; anamnéza rizikových faktorů pro torsade de pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu) nebo užívání souběžných léků, které prodlužovaly QT/QTc interval
• Autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu
• Klinicky významné onemocnění, které vyžaduje lékařské ošetření do 8 týdnů nebo klinicky významná infekce, která vyžaduje lékařské ošetření do 4 týdnů od podání
• Historie orgánového aloštěpu
• Infekce aktivním virem hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B) nebo aktivním virem hepatitidy c (měřitelná virová ribonukleová kyselina [RNA] s polymerázovou řetězovou reakcí)
• Známá nesnášenlivost kteréhokoli ze studovaných léků (nebo kterékoli pomocné látky)
• Jakýkoli zdravotní nebo jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího znemožňoval účast v klinickém hodnocení nebo přesvědčení zkoušejícího, že subjekt není zdravotně způsobilý k podávání eribulin mesylát a atezolizumab nebo je nevhodný z jakéhokoli jiného důvodu

• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater

  • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA

• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
  • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů
    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze nízko účinné topické steroidy (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometason dipropionát 0,05 %)
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně vyvolané léky), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitis, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu skenování pomocí počítačové tomografie hrudníku (CT); je povolena anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza).
• Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC) jsou vyloučeni
• Těžké infekce během 4 týdnů před cyklem 1, den 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, den 1
• Přijatá perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, den 1; pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před cyklem 1, den 1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie

• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1 nebo předpokládaným, že bude během studie a až 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu vyžadována taková živá oslabená vakcína

  • Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen); pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce během 4 týdnů před cyklem 1, dne 1 nebo kdykoli během studie
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože atezoluzumab a eribulin nebyly v těhotenství formálně testovány, ale mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundárních po léčbě matky atezoluzumabem a eribulinem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena atezolizumabem a eribulinem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce