Atezolizumab mit oder ohne Eribulinmesylat bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen im Alter > oder = 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Atezolizumab in Kombination mit Eribulin bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen/nicht resezierbaren (inoperabel oder einer chirurgischen Behandlung nicht zugänglichen) und/oder metastasierten Übergangszell-Urothelkarzinoms des Nierenbeckens, Harnleiters, der Harnblase oder der Harnröhre

• Vorhandensein einer messbaren Krankheit, die die folgenden Kriterien erfüllt:

  • Mindestens eine Läsion von >= 1,0 cm im Längsachsendurchmesser für Nicht-Lymphknoten oder >= 1,5 cm im Kurzachsendurchmesser für Lymphknoten, die gemäß RECIST 1.1 entweder mittels Computertomographie oder Magnetresonanztomographie oder Panorama und Nahaufnahme seriell messbar ist -Up-Farbfotografie mit Messschiebermessung; Wenn es nur eine Zielläsion gibt und es sich nicht um einen Lymphknoten handelt, sollte sie einen Längsachsendurchmesser von mindestens 1,5 cm haben
  • Läsionen, die einer Strahlentherapie unterzogen wurden, müssen einen röntgenologischen Nachweis einer Krankheitsprogression gemäß RECIST 1.1 aufweisen und können als Zielläsion betrachtet werden
• Paraffin-eingebettetes invasives Tumorgewebe aus dem Archiv oder eine neu gewonnene Biopsie muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments für die Biomarkeranalyse verfügbar sein; Patienten müssen sequentielle Biopsien zu Studienbeginn und nach 6 Wochen angeboten werden, es sei denn, dies wäre nach Ansicht des Studienleiters (PI) gefährlich; Jüngste Daten deuten auf eine Diskrepanz zwischen Primärtumor und Tumor durch Rezidiv oder Metastasierung mit hohen Prozentsätzen von PD-L1 SP142-positiven Immunzellen nach Rezidiv hin
• Der zentral von der Studie finanzierte PD-L1-Status muss vor der Randomisierung des Patienten vorliegen, um eine Stratifizierung zu ermöglichen; DIE KOMMERZIELLE BEWERTUNG DES PD-L1-STATUS, DIE LOKAL AM STANDORT ERHALTEN WIRD, ERFÜLLT DIE BERECHTIGUNGSKRITERIEN NICHT

• Neue, fortschreitende oder wiederkehrende Krankheit, die auftritt

  • Während oder innerhalb von 12 Monaten einer Behandlung mit einem platinhaltigen Regime (Cisplatin oder Carboplatin oder neuartiges Platin) entweder im metastasierten oder perioperativen Setting
  • Bei First-Line-Patienten, die aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode < 60 ml/min), Hörverlust Grad 2 und/oder ECOG-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) von 2 als für Cisplatin nicht geeignet definiert sind; Diese Patienten sind Chemotherapie-naiv oder haben mehr als 12 Monate vor Studieneintritt eine platinbasierte Therapie im adjuvanten oder neoadjuvanten Setting erhalten
• Kann bis zu zwei vorherige Chemotherapielinien für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten haben
• Angemessene Erholung von allen unerwünschten Ereignissen, die aus einer vorherigen antineoplastischen Behandlung resultieren, einschließlich Chemotherapie, biologischer Therapie, gezielter niedermolekularer Therapie, Strahlentherapie und Operation, wie vom Prüfarzt (und in Absprache mit dem Studien-PI) festgelegt; In den meisten Fällen ist eine angemessene Genesung die Auflösung auf =< Grad 1, mit Ausnahme von Alopezie jeglichen Grades, Neuropathie Grad 2 und/oder Hörverlust jeglichen Grades
• Probanden mit bekannten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn sie die primäre Hirntherapie (z. B. Ganzhirnstrahlentherapie, stereotaktische Radiochirurgie oder vollständige chirurgische Resektion) abgeschlossen haben und mindestens 28 Tage lang klinisch stabil, asymptomatisch und ohne Steroide geblieben sind
• Lebenserwartung >= 12 Wochen
• Die Probanden müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 haben (Karnofsky >= 60 %).
• Leukozyten >= 2.500/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 75.000/μl
• Hämoglobin >= 8 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel = < 3 x ULN haben, können jedoch aufgenommen werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x ULN (AST und/oder ALT = < 5 x ULN für Patienten mit Leber Beteiligung)
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit dokumentierter Leberbeteiligung oder Knochenmetastasen)
• Kreatinin-Clearance >= 20 ml/min/1,73 m^2 von Cockcroft-Gault
• International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation wie niedermolekulares Heparin oder Warfarin erhalten, sollten dies sein auf einer stabilen Dosis)
• Alle Frauen müssen beim Screening-Besuch und beim Baseline-Besuch einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten Beta-Humanes Choriongonadotropin [B-hCG]) haben; Innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Dosis des Studienmedikaments muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden
• Die Verabreichung von Atezolizumab und Eribulin kann sich nachteilig auf die Schwangerschaft auswirken und stellt ein Risiko für den menschlichen Fötus dar, einschließlich Embryoletalität; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate (150 Tage) nach der letzten Dosis von Studienagent; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Männliche Probanden, die Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen ein Kondom und Spermizid verwenden, und ihre weiblichen Partner, wenn sie im gebärfähigen Alter sind, müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, die mindestens 1 Menstruationszyklus vor Beginn der Studienmedikation(en) während des gesamten Zeitraums beginnt Studienzeitraum und für 150 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, es sei denn, die männlichen Probanden sind vollständig sexuell abstinent oder haben sich einer erfolgreichen Vasektomie mit bestätigter Azoospermie unterzogen oder es sei denn, die Partnerinnen wurden chirurgisch sterilisiert oder sind anderweitig nachweislich steril
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Das Subjekt muss bereit und in der Lage sein, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, dürfen an der Studie teilnehmen, aber HIV-positive Patienten müssen Folgendes haben:

  • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) mit kombinierten retroviralen Wirkstoffen, die keine CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren sind
  • Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
  • Eine CD4-Zellzahl über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standard-PCR-basierten Tests (Polymerase-Kettenreaktion).

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation

• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen eine Chemotherapie oder eine Strahlentherapie oder zielgerichtete Therapie 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Eintritt in die Studie erhalten haben, oder diejenigen, die sich von Nebenwirkungen (außer Alopezie) aufgrund von mehr als 4 verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben Wochen früher; Folgende Therapien sind jedoch erlaubt:

  • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
  • Kräutertherapie > 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 (Kräutertherapie als Antikrebstherapie muss mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 abgesetzt werden)
  • Palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen > 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

• Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln oder Eribulin

  • Patienten, die zuvor mit Anti-CTLA-4 behandelt wurden, können aufgenommen werden, sofern die folgenden Anforderungen erfüllt sind:

    • Mindestens 12 Wochen ab der ersten Dosis von Anti-CTLA-4 und > 6 Wochen ab der letzten Dosis
    • Keine schweren immunvermittelten Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4 in der Vorgeschichte (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 5.0)
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-alpha oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt
• Patienten, die eine Bisphosphonattherapie gegen symptomatische Hyperkalzämie einnehmen; Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen oder Osteoporose) ist erlaubt
• Patienten, die eine Behandlung mit einem Inhibitor des Rezeptoraktivators des Nuklearfaktor-Kappa-B-Liganden (RANKL) (z. Denosumab), die es vor der Behandlung mit Atezolizumab nicht absetzen können

• Patienten mit bekannter Malignität des primären Zentralnervensystems (ZNS) oder symptomatischen ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit asymptomatischer unbehandelter ZNS-Erkrankung können aufgenommen werden, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    • Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
    • Keine Metastasen in Hirnstamm, Mittelhirn, Pons, Medulla, Kleinhirn oder innerhalb von 10 mm des Sehapparats (Sehnerven und Chiasma)
    • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen
    • Kein fortlaufender Bedarf an Dexamethason für ZNS-Erkrankungen; Patienten auf einer stabilen Dosis von Antikonvulsiva sind erlaubt
    • Keine neurochirurgische Resektion oder Hirnbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten mit asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, sofern alle oben aufgeführten Kriterien sowie die folgenden erfüllt sind:

    • Röntgennachweis einer Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Röntgenscreening-Studie
    • Keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1
    • ZNS-Röntgenscreeningstudie >= 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und >= 2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​oder Eribulin
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, das einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde, oder In-situ-Krebs; Patienten mit einer anderen bekannten Malignität sind erlaubt, solange sich der andere Krebs mindestens 2 Jahre vor Zyklus 1 (C1) Tag 1 (D1) in klinischer Remission befindet

• Vorgeschichte einer signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert als:

  • Herzinsuffizienz größer als Klasse III der New York Heart Association (NYHA) gemäß der funktionalen Klassifikation der NYHA
  • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung
  • Schwere Herzrhythmusstörungen
  • Ein verlängertes QT/korrigiertes QT (QTc)-Intervall (QTc > 500 ms), nachgewiesen im Elektrokardiogramm (EKG) beim Screening oder Baseline; eine Vorgeschichte von Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese mit langem QT-Syndrom) oder die Anwendung von Begleitmedikationen, die das QT/QTc-Intervall verlängerten
• Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte
• Klinisch signifikante Erkrankung, die eine medizinische Behandlung innerhalb von 8 Wochen erfordert, oder eine klinisch signifikante Infektion, die eine medizinische Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach der Verabreichung erfordert
• Geschichte der Organtransplantation
• Aktives Hepatitis-B-Virus (positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen) oder aktives Hepatitis-C-Virus (messbare virale Ribonukleinsäure [RNA]-Belastung mit Polymerase-Kettenreaktion) Infektion
• Bekannte Unverträglichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente (oder einem der Hilfsstoffe)
• Jeder medizinische oder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an einer klinischen Studie ausschließen würde, oder der Prüfarzt ist der Ansicht, dass der Proband medizinisch nicht in der Lage ist, Eribulinmesylat und Atezolizumab zu erhalten, oder aus anderen Gründen ungeeignet ist

• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung

  • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankung Schilddrüsenerkrankung, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alclometasondipropionat 0,05 %).
    • Keine akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine Notwendigkeit von Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs; Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) sind ausgeschlossen
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Erhaltene orale oder intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1; Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie und bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich sein wird

  • Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden; Die Patienten dürfen keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Atezoluzumab und Eribulin nicht offiziell in der Schwangerschaft getestet wurden, aber möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen haben; Da nach der Behandlung der Mutter mit Atezolizumab und Eribulin ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Atezolizumab und Eribulin behandelt wird, und für 2 Wochen nach der letzten Dosis