Атезолизумаб с мезилатом эрибулина или без него в лечении пациентов с рецидивирующим местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком

Критерии включения:

• Возраст мужчин или женщин > или = 18 лет на момент информированного согласия. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении атезолизумаба в комбинации с эрибулином у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз местно-распространенного/нерезектабельного (неоперабельного или не поддающегося хирургическому лечению) и/или метастатического переходно-клеточного уротелиального рака почечной лоханки, мочеточника, мочевого пузыря или уретры

• Наличие измеримого заболевания, отвечающего следующим критериям:

  • По крайней мере, одно поражение >= 1,0 см в диаметре по длинной оси для нелимфатических узлов или >= 1,5 см в диаметре по короткой оси для лимфатических узлов, которое серийно измеряется в соответствии с RECIST 1.1 с использованием либо компьютерной томографии, либо магнитно-резонансной томографии, либо панорамной и близкой цветная фотосъемка с измерением штангенциркулем; если есть только одно целевое поражение, и это не лимфатический узел, он должен иметь диаметр по длинной оси не менее 1,5 см.
  • Поражения, подвергшиеся лучевой терапии, должны иметь рентгенографические признаки прогрессирования заболевания на основании RECIST 1.1, могут считаться целевым поражением.
• Архивная парафиновая инвазивная опухолевая ткань или недавно полученная биопсия должны быть доступны до первой дозы исследуемого препарата для анализа биомаркеров; пациентам должны быть предложены последовательные биопсии на исходном уровне и через 6 недель, если только, по мнению главного исследователя (PI), это не будет опасным; недавние данные предполагают несоответствие между первичной опухолью и опухолью от рецидива или метастазирования с высоким процентом PD-L1 SP142-позитивных иммунных клеток после рецидива
• Статус PD-L1, определяемый централизованно с помощью HistogeneX, который финансируется за счет исследования, должен быть доступен до рандомизации пациента, чтобы обеспечить стратификацию; КОММЕРЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СТАТУСА PD-L1, ПОЛУЧЕННАЯ НА МЕСТЕ ПЛОЩАДКИ, НЕ СООТВЕТСТВУЕТ КРИТЕРИЯМ ПРИЕМЛЕМОСТИ

• Возникновение нового, прогрессирующего или рецидивирующего заболевания

  • Во время или в течение 12 месяцев лечения платиносодержащей схемой (цисплатин, карбоплатин или новая платина) либо в метастатических, либо в периоперационных условиях.
  • У пациентов первой линии, определенных как непригодные для приема цисплатина на основании почечной недостаточности (клиренс креатинина, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта < 60 мл/мин), потери слуха 2 степени и/или статуса 2 по Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG); эти пациенты не будут получать химиотерапию или получат терапию на основе препаратов платины в рамках адъювантной или неоадъювантной терапии более чем за 12 месяцев до включения в исследование.
• Может получить до двух предшествующих линий химиотерапии по поводу прогрессирующего заболевания.
• Адекватное восстановление после любых нежелательных явлений, возникших в результате предшествующего противоопухолевого лечения, включая химиотерапию, биологическую терапию, таргетную низкомолекулярную терапию, лучевую терапию и хирургическое вмешательство, как определено исследователем (и по согласованию с PI исследования); в большинстве случаев адекватным восстановлением является разрешение =< степени 1, за исключением алопеции любой степени, невропатии 2 степени и/или потери слуха любой степени.
• Субъекты с известными метастазами в головной мозг будут иметь право на участие, если они завершили первичную терапию головного мозга (например, лучевую терапию всего головного мозга, стереотаксическую радиохирургию или полную хирургическую резекцию) и если они оставались клинически стабильными, бессимптомными и не принимали стероиды в течение как минимум 28 дней.
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель
• Субъекты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2 (по Карновскому >= 60%).
• Лейкоциты >= 2500/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл
• Гемоглобин >= 8 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (однако могут быть зарегистрированы пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке = < 3 x ULN)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ULN (AST и/или ALT = < 5 x ULN для пациентов с печенью участие)
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН для пациентов с подтвержденным поражением печени или метастазами в костях)
• Клиренс креатинина >= 20 мл/мин/1,73 m^2 от Кокрофта-Голта
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН (это относится только к пациентам, которые не получают терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, такие как низкомолекулярный гепарин или варфарин, должны быть в стабильной дозе)
• Все женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц бета-хорионического гонадотропина человека [В-ХГЧ]) во время скринингового визита и исходного визита; тест на беременность необходимо провести в течение 72 часов после первой дозы исследуемого препарата
• Применение атезолизумаба и эрибулина может оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности и представлять риск для плода человека, включая эмбриолетальность; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев (150 дней) после приема последней дозы исследовательский агент; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Субъекты мужского пола, являющиеся партнерами женщин детородного возраста, должны использовать презерватив и спермициды, а их партнерши женского пола, способные к деторождению, должны использовать высокоэффективный метод контрацепции, начиная как минимум за 1 менструальный цикл до начала приема исследуемого препарата (препаратов) на протяжении всего периода исследования. период исследования и в течение 150 дней после последней дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда субъекты мужского пола полностью воздерживаются от половой жизни или перенесли успешную вазэктомию с подтвержденной азооспермией, или если партнеры-женщины не были стерилизованы хирургическим путем или бесплодие доказано иным образом.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Субъект должен быть готов и способен соблюдать все аспекты протокола.

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) допускаются к исследованию, но ВИЧ-положительные пациенты должны иметь:

  • Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) с использованием комбинированных ретровирусных препаратов, не являющихся индукторами или ингибиторами CYP3A4.
  • Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций.
  • Количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартных тестах на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР)

Критерий исключения:

• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов

• Пациенты, которые прошли химиотерапию в течение 3 недель или лучевую терапию или таргетную терапию за 2 недели (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений (кроме алопеции) из-за агентов, введенных более 4 неделями ранее; однако разрешены следующие методы лечения:

  • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
  • Травяная терапия > 1 недели до цикла 1, день 1 (лечение травами, предназначенное для противоопухолевой терапии, должно быть прекращено по крайней мере за 1 неделю до цикла 1, день 1)
  • Паллиативная лучевая терапия при метастазах в кости > 2 недель до цикла 1, день 1

• Предшествующее лечение терапевтическими антителами против PD-1 или анти-PD-L1, или агентами, воздействующими на метаболический путь, или эрибулином.

  • Пациенты, ранее получавшие лечение анти-CTLA-4, могут быть включены в исследование при соблюдении следующих требований:

    • Минимум 12 недель после первой дозы анти-CTLA-4 и > 6 недель после последней дозы
    • Отсутствие в анамнезе тяжелых побочных эффектов, связанных с иммунной системой, от анти-CTLA-4 (Национальный институт рака [NCI] Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия 5.0)
• Лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 4 недель до цикла 1, день 1
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]-альфа или интерлейкин [IL]-2) в течение 6 недель до цикла 1, день 1

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1

  • В исследование могут быть включены пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у больных с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников.
• Пациенты, принимающие бисфосфонаты по поводу симптоматической гиперкальциемии; использование терапии бисфосфонатами по другим причинам (например, метастазы в кости или остеопороз) разрешено
• Пациенты, нуждающиеся в лечении ингибитором активатора рецептора лиганда ядерного фактора каппа-В (RANKL) (например, деносумаб), которые не могут отменить его до начала лечения атезолизумабом.

• Исключаются пациенты с известными первичными злокачественными новообразованиями центральной нервной системы (ЦНС) или симптоматическими метастазами в ЦНС, за следующими исключениями:

  • Пациенты с бессимптомным нелеченным заболеванием ЦНС могут быть включены в исследование при соблюдении всех следующих критериев:

    • Поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС
    • Нет метастазов в ствол головного мозга, средний мозг, мост, продолговатый мозг, мозжечок или в пределах 10 мм от зрительного аппарата (зрительные нервы и хиазма)
    • Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг
    • Нет постоянной потребности в дексаметазоне при заболеваниях ЦНС; допускаются пациенты, получающие стабильную дозу противосудорожных препаратов
    • Отсутствие нейрохирургической резекции или биопсии головного мозга в течение 28 дней до цикла 1, день 1

  • Пациенты с метастазами в ЦНС, пролеченные бессимптомно, могут быть зачислены при условии соблюдения всех перечисленных выше критериев, а также следующих условий:

    • Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
    • Нет стереотаксического облучения или облучения всего мозга в течение 28 дней до цикла 1, день 1
    • Скрининговое рентгенографическое исследование ЦНС >= 4 недель после завершения лучевой терапии и >= 2 недель после прекращения приема кортикостероидов
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела, слитые белки или эрибулин в анамнезе.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с другими агентами, использованными в исследовании.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения, за исключением базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, который подвергся потенциально излечивающей терапии, или рака in situ; пациенты с другим известным злокачественным новообразованием допускаются, если другой рак находится в клинической ремиссии в течение как минимум 2 лет до цикла 1 (C1) день 1 (D1)

• История значительных сердечно-сосудистых заболеваний, определяемых как:

  • Застойная сердечная недостаточность выше, чем класс III Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) согласно функциональной классификации NYHA.
  • Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после включения в исследование
  • Серьезная сердечная аритмия
  • Удлиненный интервал QT/скорректированный интервал QT (QTc) (QTc > 500 мс), продемонстрированный на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге или исходном уровне; Наличие в анамнезе факторов риска torsade de pointes (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) или использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc
• Аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет.
• Клинически значимое заболевание, требующее лечения в течение 8 недель, или клинически значимая инфекция, требующая лечения в течение 4 недель после приема препарата.
• История аллотрансплантации органов
• Активный вирус гепатита В (положительный поверхностный антиген гепатита В) или активный вирус гепатита С (измеряемая вирусная нагрузка рибонуклеиновой кислотой [РНК] с полимеразной цепной реакцией) инфекция
• Известная непереносимость любого из исследуемых препаратов (или любого из вспомогательных веществ)
• Любое медицинское или иное состояние, которое, по мнению исследователя, исключает участие в клиническом исследовании или убеждение исследователя в том, что субъект по медицинским показаниям непригоден для приема эрибулина мезилата и атезолизумаба или непригоден по любой другой причине.

• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени

  • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) отрицательна на РНК ВГС.

• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунный заболевание щитовидной железы, васкулит или гломерулонефрит

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

    • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.
    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуоцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, алклометазона дипропионата 0,05%).
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки; в анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз)
• Пациенты с активным туберкулезом (ТБ) исключены
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-й день, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1
• Получал антибиотики перорально или внутривенно (в/в) в течение 2 недель до цикла 1, день 1; пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования и в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.

  • Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (примерно с октября по март); пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время в ходе исследования.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку атезолузумаб и эрибулин официально не тестировались на беременность, но потенциально могут оказывать тератогенное или абортивное действие; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери атезолизумабом и эрибулином, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение атезолизумабом и эрибулином, и в течение 2 недель после последней дозы