Atezolizumab med eller uten eribulinmesylat ved behandling av pasienter med tilbakevendende lokalt avansert eller metastatisk urotelkreft

Inklusjonskriterier:

• Menn eller kvinner er > eller = 18 år på tidspunktet for informert samtykke. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av atezolizumab i kombinasjon med eribulin hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av lokalt fremskreden/uopererbar (uoperabel eller ikke mottagelig for kirurgisk behandling) og/eller metastatisk overgangscelle urotelkreft i nyrebekkenet, urinlederen, urinblæren eller urinrøret

• Tilstedeværelse av målbar sykdom som oppfyller følgende kriterier:

  • Minst én lesjon på >= 1,0 cm i langaksediameter for ikke-lymfeknuter eller >= 1,5 cm i kortaksediameter for lymfeknuter som kan måles i serie i henhold til RECIST 1.1 ved bruk av enten datastyrt tomografi eller magnetisk resonansavbildning eller panoramisk og nært. -up fargefotografering med skyvelære måling; hvis det bare er én mållesjon og det ikke er en lymfeknute, bør den ha en langaksediameter på minst 1,5 cm
  • Lesjoner som har fått strålebehandling må vise radiografisk bevis på sykdomsprogresjon basert på RECIST 1.1 kan anses som en mållesjon
• Arkivert parafininnstøpt invasivt tumorvev eller nyinnhentet biopsi må være tilgjengelig før den første dosen av studiemedikamentet for biomarkøranalyse; Pasienter må tilbys sekvensielle biopsier ved baseline og 6 uker, med mindre dette etter oppfatningen av hovedforskeren (PI) vil være farlig; nyere data tyder på uoverensstemmelse mellom primærtumor og tumor fra tilbakefall eller metastase med høye prosentandeler av PD-L1 SP142 positive immunceller etter residiv
• PD-L1-status bestemt sentralt av HistogeneX, som er finansiert av studien, må være tilgjengelig før randomisering av pasienten for å tillate stratifisering; KOMMERSIELL VURDERING AV PD-L1-STATUS OPNÅET LOKALT PÅ NETTSTEDET VIL IKKE OPPFYLLE KVALIFIKASJONSKRITERIER

• Ny, progressiv eller tilbakevendende sykdom som oppstår

  • Under eller innen 12 måneders behandling med et platinaholdig regime (cisplatin eller karboplatin eller ny platina) enten i metastatisk eller perioperativ setting
  • Hos førstelinjepasienter definert som cisplatin-uegnet basert på nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden < 60 ml/min), hørselstap grad 2 og/eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 2; disse pasientene vil være kjemoterapinaive eller ha mottatt platinabasert behandling i adjuvant eller neoadjuvant setting mer enn 12 måneder før studiestart
• Kan ha mottatt opptil to tidligere linjer med kjemoterapi for avansert sykdom
• Tilstrekkelig utvinning fra eventuelle uønskede hendelser som følge av tidligere antineoplastisk behandling inkludert kjemoterapi, biologisk terapi, målrettet småmolekylær terapi, strålebehandling og kirurgi som bestemt av etterforskeren (og i samråd med studiens PI); i de fleste tilfeller er adekvat restitusjon oppløsning til =< grad 1 bortsett fra alopecia av enhver grad, grad 2 nevropati og/eller hørselstap.
• Personer med kjente hjernemetastaser vil være kvalifisert hvis de har fullført den primære hjerneterapien (som helhjernestrålebehandling, stereotaktisk strålekirurgi eller fullstendig kirurgisk reseksjon) og hvis de har holdt seg klinisk stabile, asymptomatiske og uten steroider i minst 28 dager
• Forventet levealder på >= 12 uker
• Forsøkspersoner må ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 2500/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 75 000/mcL
• Hemoglobin >= 8 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (men pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN kan inkluderes)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (AST og/eller ALT =< 5 x ULN for pasienter med lever involvering)
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for pasienter med dokumentert leverpåvirkning eller benmetastaser)
• Kreatininclearance >= 20 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault
• International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (dette gjelder bare for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon, som lavmolekylært heparin eller warfarin, bør på en stabil dose)
• Alle kvinner må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter beta-humant koriongonadotropin [B-hCG]) ved screeningbesøket og baselinebesøket; en graviditetstest må utføres innen 72 timer etter den første dosen av studiemedikamentet
• Administrering av atezolizumab og eribulin kan ha en negativ effekt på graviditet og utgjøre en risiko for det menneskelige fosteret, inkludert embryodødelighet; kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 5 måneder (150 dager) etter siste dose av studie agent; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Mannlige forsøkspersoner som er partnere til kvinner i fertil alder, må bruke kondom og sæddrepende middel, og deres kvinnelige partnere, hvis de er i fertil alder, må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode som starter minst 1 menstruasjonssyklus før oppstart av studiemedikament(er), gjennom hele studieperiode, og i 150 dager etter siste dose av studiemedikamentet, med mindre de mannlige forsøkspersonene er fullstendig seksuelt avholdende eller har gjennomgått en vellykket vasektomi med bekreftet azoospermi eller med mindre de kvinnelige partnerne er sterilisert kirurgisk eller på annen måte er bevist sterile
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Emnet må være villig og i stand til å overholde alle aspekter av protokollen

• Pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) er tillatt i studien, men HIV-positive pasienter må ha:

  • Et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) ved bruk av retrovirale kombinasjonsmidler som ikke er CYP3A4-induktorer eller -hemmere
  • Ingen krav til samtidige antibiotika eller soppdrepende midler for forebygging av opportunistiske infeksjoner
  • Et CD4-tall over 250 celler/mcL og en uoppdagbar HIV-virusbelastning på standard polymerasekjedereaksjon (PCR)-baserte tester

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon

• Pasienter som har hatt kjemoterapi innen 3 uker eller strålebehandling eller målrettet behandling 2 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger (annet enn alopecia) på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere; Følgende terapier er imidlertid tillatt:

  • Hormonerstatningsterapi eller p-piller
  • Urtebehandling > 1 uke før syklus 1, dag 1 (urtebehandling ment som kreftbehandling må seponeres minst 1 uke før syklus 1, dag 1)
  • Palliativ strålebehandling for benmetastaser > 2 uker før syklus 1, dag 1

• Tidligere behandling med anti-PD-1, eller anti-PD-L1 terapeutisk antistoff eller pathway-targeting agenter eller eribulin

  • Pasienter som har mottatt tidligere behandling med anti-CTLA-4 kan bli registrert, forutsatt at følgende krav er oppfylt:

    • Minimum 12 uker fra første dose av anti-CTLA-4 og > 6 uker fra siste dose
    • Ingen historie med alvorlige immunrelaterte bivirkninger fra anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon 5.0)
• Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel innen 4 uker før syklus 1, dag 1
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) innen 6 uker før syklus 1, dag 1

• Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før syklus 1, dag 1

  • Pasienter som har fått akutte, lave doser, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert
  • Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt
• Pasienter som tar bisfosfonatbehandling for symptomatisk hyperkalsemi; bruk av bisfosfonatbehandling av andre årsaker (f.eks. benmetastaser eller osteoporose) er tillatt
• Pasienter som trenger behandling med en reseptoraktivator av nukleær faktor kappa-B-ligand (RANKL) hemmer (f. denosumab) som ikke kan avslutte behandlingen før behandling med atezolizumab

• Pasienter med kjent malignitet i det primære sentralnervesystemet (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser er ekskludert, med følgende unntak:

  • Pasienter med asymptomatisk ubehandlet CNS-sykdom kan bli registrert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

    • Evaluerbar eller målbar sykdom utenfor CNS
    • Ingen metastaser til hjernestammen, midthjernen, pons, medulla, lillehjernen eller innenfor 10 mm fra det optiske apparatet (optiske nerver og chiasme)
    • Ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning
    • Ingen pågående krav om deksametason for CNS-sykdom; pasienter på en stabil dose antikonvulsiva er tillatt
    • Ingen nevrokirurgisk reseksjon eller hjernebiopsi innen 28 dager før syklus 1, dag 1

  • Pasienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan bli registrert, forutsatt at alle kriteriene oppført ovenfor er oppfylt, samt følgende:

    • Radiografisk demonstrasjon av bedring etter fullføring av CNS-rettet terapi og ingen bevis for midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screening-radiografisk studie
    • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling innen 28 dager før syklus 1, dag 1
    • Screening CNS radiografisk studie >= 4 uker fra fullført strålebehandling og >= 2 uker fra seponering av kortikosteroider
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner eller eribulin
• Historie om allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som andre midler brukt i studien
• Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling unntatt basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ terapi, eller in situ kreft; Pasienter med en annen kjent malignitet er tillatt så lenge annen kreft er i klinisk remisjon i minst 2 år før syklus 1 (C1) dag 1 (D1)

• Historie med betydelig kardiovaskulær sykdom, definert som:

  • Kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse III i henhold til NYHA funksjonsklassifisering
  • Ustabil angina eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter påmelding
  • Alvorlig hjertearytmi
  • Et forlenget QT/korrigert QT (QTc) intervall (QTc > 500 ms) demonstrert på elektrokardiogram (EKG) ved screening eller baseline; en historie med risikofaktorer for torsade de pointes (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-syndrom) eller bruk av samtidig medisinering som forlenger QT/QTc-intervallet
• Autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene
• Klinisk signifikant sykdom som krever medisinsk behandling innen 8 uker eller en klinisk signifikant infeksjon som krever medisinsk behandling innen 4 uker etter dosering
• Historie om organallograft
• Aktivt hepatitt b-virus (positivt hepatitt b overflateantigen) eller aktivt hepatitt c-virus (målbar viral ribonukleinsyre [RNA] belastning med polymerasekjedereaksjon) infeksjon
• Kjent intoleranse overfor et av studiemedikamentene (eller noen av hjelpestoffene)
• Enhver medisinsk eller annen tilstand som etter etterforskerens oppfatning vil utelukke deltakelse i en klinisk studie eller etterforskerens tro på at forsøkspersonen er medisinsk uegnet til å motta eribulinmesylat og atezolizumab eller uegnet av andre grunner

• Kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; skrumplever; fettlever; og arvelig leversykdom

  • Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistoff mot hepatitt B kjerneantigen] antistofftest) er kvalifisert
  • Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV RNA

• Anamnese eller risiko for autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre syndrom, autoimmun syndrom skjoldbruskkjertelsykdom, vaskulitt eller glomerulonefritt

  • Pasienter med en historie med autoimmun hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

    • Pasienter med psoriasis må ha en oftalmologisk grunnundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner
    • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA)
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke psoralen pluss ultrafiolett A-stråling [PUVA], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere; høy potens eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT)-skanning; historie med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Pasienter med aktiv tuberkulose (TB) er ekskludert
• Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før syklus 1, dag 1, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1
• Fikk oral eller intravenøs (IV) antibiotika innen 2 uker før syklus 1, dag 1; Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert
• Større kirurgisk inngrep innen 28 dager før syklus 1, dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien

• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien og inntil 5 måneder etter siste dose atezolizumab

  • Influensavaksinasjon bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars); Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller på noe tidspunkt under studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi atezoluzumab og eribulin ikke har blitt formelt testet under graviditet, men har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med atezolizumab og eribulin, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med atezolizumab og eribulin og i 2 uker etter siste dose