Atezolizumab med eller uden eribulinmesylat til behandling af patienter med tilbagevendende lokalt avanceret eller metastatisk urothelial cancer

Inklusionskriterier:

• Mænd eller kvinder er > eller = 18 år på tidspunktet for informeret samtykke. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​atezolizumab i kombination med eribulin til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden/ikke-operabel (uoperabel eller ikke modtagelig for kirurgisk behandling) og/eller metastatisk overgangscelle-urothelial cancer i nyrebækkenet, urinlederen, urinblæren eller urinrøret

• Tilstedeværelse af målbar sygdom, der opfylder følgende kriterier:

  • Mindst én læsion på >= 1,0 cm i langaksediameter for ikke-lymfeknuder eller >= 1,5 cm i kortaksediameter for lymfeknuder, der kan måles serielt i henhold til RECIST 1.1 ved hjælp af enten computeriseret tomografi eller magnetisk resonansbilleddannelse eller panoramisk og tæt -up farvefotografering med skydelære måling; hvis der kun er én mållæsion, og det ikke er en lymfeknude, skal den have en langaksediameter på mindst 1,5 cm
  • Læsioner, der har fået strålebehandling, skal vise radiografisk tegn på sygdomsprogression baseret på RECIST 1.1 kan betragtes som en mållæsion
• Arkiveret paraffinindlejret invasivt tumorvæv eller nyligt opnået biopsi skal være tilgængelig før den første dosis af undersøgelseslægemidlet til biomarkøranalyse; patienter skal tilbydes sekventielle biopsier ved baseline og 6 uger, medmindre dette efter forsøgets principal investigator (PI) mener ville være farligt; nyere data tyder på uoverensstemmelse mellem primær tumor og tumor fra recidiv eller metastase med høje procentdele af PD-L1 SP142 positive immunceller efter recidiv
• PD-L1-status bestemt centralt af HistogeneX, som er finansieret af undersøgelsen, skal være tilgængelig før randomisering af patienten for at muliggøre stratificering; KOMMERCIEL VURDERING AF PD-L1-STATUS OPNÅET LOKALT PÅ WEBSTEDET VIL IKKE OPFYLDE BETJENINGSKRITERIER

• Ny, progressiv eller tilbagevendende sygdom opstår

  • Under eller inden for 12 måneders behandling med et platinholdigt regime (cisplatin eller carboplatin eller ny platin) i enten metastaserende eller perioperative omgivelser
  • Hos førstelinjepatienter defineret som cisplatin-uegnede baseret på nedsat nyrefunktion (kreatininclearance beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden < 60 ml/min), grad 2 høretab og/eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 2; disse patienter vil være kemoterapinaive eller have modtaget platinbaseret behandling i adjuverende eller neoadjuverende omgivelser mere end 12 måneder før studiestart
• Kan have modtaget op til to tidligere kemoterapilinjer for fremskreden sygdom
• Tilstrækkelig genopretning fra eventuelle uønskede hændelser som følge af tidligere anti-neoplastisk behandling inklusive kemoterapi, biologisk terapi, målrettet småmolekyleterapi, strålebehandling og kirurgi som bestemt af investigator (og i samråd med undersøgelsens PI); i de fleste tilfælde er tilstrækkelig restitution opløsning til =< grad 1 undtagen alopeci af enhver grad, grad 2 neuropati og/eller ethvert høretab.
• Forsøgspersoner med kendte hjernemetastaser vil være berettigede, hvis de har gennemført den primære hjerneterapi (såsom strålebehandling af hele hjernen, stereotaktisk strålekirurgi eller fuldstændig kirurgisk resektion), og hvis de har forblevet klinisk stabile, asymptomatiske og uden steroider i mindst 28 dage
• Forventet levetid på >= 12 uger
• Forsøgspersoner skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 2.500/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 75.000/mcL
• Hæmoglobin >= 8 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (dog kan patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau =< 3 x ULN, blive inkluderet)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (AST og/eller ALT =< 5 x ULN for patienter med lever involvering)
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for patienter med dokumenteret leverpåvirkning eller knoglemetastaser)
• Kreatininclearance >= 20 ml/min/1,73 m^2 af Cockcroft-Gault
• International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, såsom lavmolekylært heparin eller warfarin, bør på en stabil dosis)
• Alle kvinder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder beta-humant choriongonadotropin [B-hCG]) ved screeningsbesøget og baselinebesøget; en graviditetstest skal udføres inden for 72 timer efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Administration af atezolizumab og eribulin kan have en negativ virkning på graviditet og udgøre en risiko for det menneskelige foster, herunder embryodødelighed; kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 5 måneder (150 dage) efter den sidste dosis af undersøgelse agent; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Mandlige forsøgspersoner, der er partnere til kvinder i den fødedygtige alder, skal bruge kondom og sæddræbende middel, og deres kvindelige partnere, hvis de er i den fødedygtige alder, skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode, der begynder mindst 1 menstruationscyklus før påbegyndelse af forsøgsmedicin(er), gennem hele undersøgelsesperiode og i 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, medmindre de mandlige forsøgspersoner er fuldstændig seksuelt afholdende eller har gennemgået en vellykket vasektomi med bekræftet azoospermi, eller medmindre de kvindelige partnere er blevet steriliseret kirurgisk eller på anden måde er bevist sterile
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Forsøgspersonen skal være villig og i stand til at overholde alle aspekter af protokollen

• Patienter, der er positive for humant immundefektvirus (HIV) er tilladt i undersøgelsen, men HIV-positive patienter skal have:

  • Et stabilt regime af højaktiv antiretroviral terapi (HAART) ved anvendelse af retrovirale kombinationsmidler, som ikke er CYP3A4-inducere eller -hæmmere
  • Intet krav om samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner
  • Et CD4-tal over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard polymerasekædereaktion (PCR)-baserede tests

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation

• Patienter, der har haft kemoterapi inden for 3 uger eller strålebehandling eller målrettet behandling 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig efter bivirkninger (bortset fra alopeci) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere; dog er følgende terapier tilladt:

  • Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler
  • Urtebehandling > 1 uge før cyklus 1, dag 1 (urtebehandling beregnet som kræftbehandling skal seponeres mindst 1 uge før cyklus 1, dag 1)
  • Palliativ strålebehandling for knoglemetastaser > 2 uger før cyklus 1, dag 1

• Tidligere behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutisk antistof eller pathway-targeting agenter eller eribulin

  • Patienter, der tidligere har modtaget behandling med anti-CTLA-4, kan tilmeldes, forudsat at følgende krav er opfyldt:

    • Minimum 12 uger fra den første dosis af anti-CTLA-4 og > 6 uger fra den sidste dosis
    • Ingen historie med alvorlige immunrelaterede bivirkninger fra anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0)
• Behandling med ethvert andet forsøgsmiddel inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) inden for 6 uger før cyklus 1, dag 1

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1

  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes
  • Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt
• Patienter, der tager bisfosfonatbehandling for symptomatisk hypercalcæmi; brug af bisfosfonatbehandling af andre årsager (f.eks. knoglemetastaser eller osteoporose) er tilladt
• Patienter, der har behov for behandling med en receptoraktivator af nuklear faktor kappa-B-ligand (RANKL) hæmmer (f. denosumab), som ikke kan seponere det før behandling med atezolizumab

• Patienter med kendt malignitet i det primære centralnervesystem (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser er udelukket med følgende undtagelser:

  • Patienter med asymptomatisk ubehandlet CNS-sygdom kan tilmeldes, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

    • Evaluerbar eller målbar sygdom uden for CNS
    • Ingen metastaser til hjernestammen, mellemhjernen, pons, medulla, lillehjernen eller inden for 10 mm fra det optiske apparat (optiske nerver og chiasme)
    • Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning
    • Intet løbende krav om dexamethason til CNS-sygdom; patienter på en stabil dosis af antikonvulsiva er tilladt
    • Ingen neurokirurgisk resektion eller hjernebiopsi inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1

  • Patienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan tilmeldes, forudsat at alle ovennævnte kriterier er opfyldt samt følgende:

    • Radiografisk demonstration af forbedring efter afslutning af CNS-styret terapi og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og screening-radiografisk undersøgelse
    • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1
    • Screening CNS radiografisk undersøgelse >= 4 uger fra afslutning af strålebehandling og >= 2 uger fra seponering af kortikosteroider
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner eller eribulin
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som andre midler anvendt i undersøgelsen
• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling, bortset fra basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende terapi, eller in situ cancer; Patienter med en anden kendt malignitet er tilladt, så længe anden cancer er i klinisk remission i mindst 2 år før cyklus 1 (C1) dag 1 (D1)

• Anamnese med betydelig kardiovaskulær sygdom, defineret som:

  • Kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse III i henhold til NYHA funktionsklassifikationen
  • Ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding
  • Alvorlig hjertearytmi
  • Et forlænget QT/korrigeret QT (QTc)-interval (QTc > 500 ms) påvist på elektrokardiogram (EKG) ved screening eller baseline; en historie med risikofaktorer for torsade de pointes (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-syndrom) eller brug af samtidig medicin, der forlængede QT/QTc-intervallet
• Autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år
• Klinisk signifikant sygdom, der kræver medicinsk behandling inden for 8 uger eller en klinisk signifikant infektion, der kræver medicinsk behandling inden for 4 uger efter dosering
• Historie om organallograft
• Aktiv hepatitis b-virus (positivt hepatitis b-overfladeantigen) eller aktivt hepatitis c-virus (målbar viral ribonukleinsyre [RNA] belastning med polymerasekædereaktion) infektion
• Kendt intolerance over for et af undersøgelseslægemidlerne (eller ethvert af hjælpestofferne)
• Enhver medicinsk eller anden tilstand, som efter investigatorens mening ville udelukke deltagelse i et klinisk forsøg eller investigatorens tro på, at forsøgspersonen er medicinsk uegnet til at modtage eribulinmesylat og atezolizumab eller uegnet af anden grund

• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom

  • Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerneantigen] antistoftest) er kvalificerede
  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV RNA

• Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre syndrom, autoimmun syndrom skjoldbruskkirtelsygdom, vaskulitis eller glomerulonefritis

  • Patienter med en anamnese med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    • Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer
    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
    • Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alclometasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brysttomografi (CT) scanning; anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Patienter med aktiv tuberkulose (TB) er udelukket
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1
• Modtaget oral eller intravenøs (IV) antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1; patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen

• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen og op til 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts); patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi atezoluzumab og eribulin ikke er blevet formelt testet under graviditet, men har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med atezolizumab og eribulin, bør amningen ophøre, hvis moderen behandles med atezolizumab og eribulin og i 2 uger efter sidste dosis.