Atezolizumab eribulin-meziláttal vagy anélkül a visszatérő, lokálisan előrehaladott vagy áttétes urothelrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Férfiak vagy nők életkora > vagy = 18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az atezolizumab és eribulin kombinációs alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél adagolással vagy nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• A vesemedence, húgycső, húgyhólyag vagy húgycső lokálisan előrehaladott/nem reszekálható (nem operálható vagy sebészeti kezelésre nem alkalmas) és/vagy áttétes átmeneti sejtes uroteliális rák szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa

• Mérhető betegség jelenléte, amely megfelel a következő kritériumoknak:

  • Legalább egy olyan elváltozás, amelynek a hosszú tengely átmérője >= 1,0 cm a nem nyirokcsomók esetében, vagy a rövid tengely átmérője >= 1,5 cm a nyirokcsomók esetében, amely sorozatosan mérhető a RECIST 1.1 szerint akár számítógépes tomográfiával vagy mágneses rezonancia képalkotással, akár panorámás és közeli -felszínes fotózás féknyereg méréssel; ha csak egy céllézió van, és az nem nyirokcsomó, akkor a hossztengely átmérője legalább 1,5 cm
  • A sugárkezelésen átesett lézióknak a RECIST 1.1 alapján a betegség progressziójának radiográfiai bizonyítékát kell mutatniuk, célléziónak tekinthetők
• Az archivált paraffinba ágyazott invazív tumorszövetnek vagy az újonnan kapott biopsziának rendelkezésre kell állnia a vizsgált gyógyszer első adagja előtt a biomarker elemzéshez; a betegeknek szekvenciális biopsziát kell felajánlani a kiinduláskor és 6 hét után, kivéve, ha a vizsgálat vezető kutatója (PI) véleménye szerint ez veszélyes lenne; a legújabb adatok eltérést mutatnak az elsődleges daganat és a kiújulásból vagy áttétből származó daganat között, ahol a kiújulás után magas a PD-L1 SP142 pozitív immunsejtek aránya
• A vizsgálat által finanszírozott HistogeneX által központilag meghatározott PD-L1 státusznak rendelkezésre kell állnia a beteg randomizálása előtt, hogy lehetővé tegye a rétegződést; A HELYSZÍNEN HELYBEN ELÉRT PD-L1 STÁTUSZ KERESKEDELMI ÉRTÉKELÉSE NEM MEGFELEL A ALKALMAZÁSI KRITÉRIUMOKNAK

• Új, progresszív vagy visszatérő betegség

  • A platinatartalmú (ciszplatin vagy karboplatin vagy új platina) kezelés alatt vagy az azt követő 12 hónapon belül metasztatikus vagy perioperatív környezetben
  • Az első vonalbeli betegeknél, akiket vesekárosodás (Cockcroft-Gault módszerrel számított kreatinin-clearance < 60 ml/perc), 2. fokozatú hallásvesztés és/vagy 2-es East Cooperative Oncology Group (ECOG) státusz alapján ciszplatin-kezelésre alkalmatlannak határoztak meg; ezek a betegek még nem részesültek kemoterápiás kezelésben, vagy platina alapú terápiában részesültek adjuváns vagy neoadjuváns kezelésben több mint 12 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt
• Előrehaladott betegség miatt akár két korábbi kemoterápiás vonalban is részesülhetett
• Megfelelő felépülés a korábbi daganatellenes kezelésből eredő nemkívánatos eseményekből, ideértve a kemoterápiát, a biológiai terápiát, a célzott kis molekulájú terápiát, a sugárterápiát és a műtétet, a vizsgáló által meghatározott (és a vizsgálati vezetővel konzultálva); a legtöbb esetben a megfelelő felépülés =< 1-es fokozat, kivéve bármilyen fokú alopecia, 2-es fokozatú neuropátia és/vagy bármilyen fokú hallásvesztés
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok akkor jogosultak arra, hogy elvégezték az elsődleges agyterápiát (például teljes agyi sugárkezelést, sztereotaxiás sugársebészetet vagy teljes műtéti reszekciót), és ha klinikailag stabilak, tünetmentesek, és legalább 28 napig nem szedtek szteroidot.
• Várható élettartam >= 12 hét
• Az alanyoknak 0-tól 2-ig (Karnofsky >= 60%) kell rendelkezniük a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapotával.
• Leukociták >= 2500/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 75 000/mcL
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (azonban olyan ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek is bevonhatók, akiknek a szérum bilirubinszintje < 3-szorosa a normálérték felső határának)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 3 x ULN (AST és/vagy ALT = < 5 x ULN májbetegeknél érintettség)
• Alkáli foszfatáz = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN olyan betegeknél, akiknél dokumentált májérintettség vagy csontáttétek)
• Kreatinin-clearance >= 20 ml/perc/1,73 m^2, Cockcroft-Gault
• A nemzetközi normalizált arány (INR) és az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN (ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátlót; a terápiás véralvadásgátlót, például kis molekulatömegű heparint vagy warfarint kapó betegeket stabil adagban)
• Minden nősténynek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie (minimum érzékenység 25 NE/L vagy ezzel egyenértékű béta-humán koriongonadotropin [B-hCG] egység) a szűrővizsgálaton és a kiindulási vizit alkalmával; terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 72 órán belül
• Az atezolizumab és eribulin adása káros hatással lehet a terhességre, és kockázatot jelenthet az emberi magzatra, beleértve az embrióletalitást is; fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az utolsó adag beadását követően 5 hónapig (150 napig) tanulmányi ügynök; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Azoknak a férfi alanyoknak, akik fogamzóképes nők partnerei, óvszert és spermicidet kell használniuk, a fogamzóképes női partnereiknek pedig rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, legalább 1 menstruációs ciklussal a vizsgálati gyógyszer(ek) kezelésének megkezdése előtt, a teljes időtartam alatt. a vizsgálati időszak és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 150 napig, kivéve, ha a férfi alanyok teljesen szexuális absztinensek vagy sikeres vazektómián estek át igazolt azoospermiával, vagy ha a női partnereket sebészetileg sterilizálták vagy más módon sterilnek bizonyultak.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Az alanynak hajlandónak és képesnek kell lennie a protokoll minden szempontjának megfelelni

• A humán immundeficiencia vírusra (HIV) pozitív betegek részt vehetnek a vizsgálatban, de a HIV-pozitív betegeknek rendelkezniük kell:

  • Stabil nagy aktivitású antiretrovirális terápia (HAART) olyan kombinált retrovírus szerek alkalmazásával, amelyek nem CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok
  • Az opportunista fertőzések megelőzésére nincs szükség egyidejű antibiotikumokra vagy gombaellenes szerekre
  • 250 sejt/mcL feletti CD4-szám és kimutathatatlan HIV-vírusterhelés standard polimeráz láncreakció (PCR) alapú teszteken

Kizárási kritériumok:

• Korábban allogén csontvelő-transzplantáción vagy szilárd szervátültetésen átesett betegek

• Azok a betegek, akik 3 héten belül kemoterápiában vagy sugárkezelésben vagy célzott kezelésben részesültek 2 héttel (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 hétig) a vizsgálatba való belépés előtt, vagy azok, akik nem gyógyultak meg a 4-nél hosszabb ideig alkalmazott szerek miatti nemkívánatos eseményekből (az alopecia kivételével). héttel korábban; azonban a következő terápiák megengedettek:

  • Hormonpótló terápia vagy orális fogamzásgátlók
  • Gyógynövényterápia > 1 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt (a rákellenes terápiának szánt gyógynövényes terápiát legalább 1 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt fel kell függeszteni)
  • Palliatív sugárterápia csontmetasztázisok esetén > 2 héttel az 1. ciklus előtt, 1. nap

• Előzetes kezelés anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonalat célzó szerekkel vagy eribulinnal

  • Azok a betegek, akik korábban anti-CTLA-4 kezelésben részesültek, a következő feltételek teljesülése esetén vehetők fel:

    • Minimum 12 hét az első anti-CTLA-4 adag és több mint 6 hét az utolsó adag után
    • Az anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0-s verzió) esetében nem fordult elő súlyos, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások előzménye.
• Kezelés bármely más vizsgálati szerrel az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferon [IFN]-alfát vagy az interleukin [IL]-2-t) végzett kezelés az 1. ciklust megelőző 6 héten belül, az 1. nap

• Kezelés szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktor [anti-TNF] szereket) az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon

  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. egyszeri adag dexametazont hányingerre), besorolhatók.
  • Az inhalációs kortikoszteroidok és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) alkalmazása megengedett ortosztatikus hipotenzióban vagy mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegeknél.
• Tüneti hiperkalcémia miatt biszfoszfonát-terápiában részesülő betegek; a biszfoszfonát terápia egyéb okok miatt (pl. csontáttét vagy csontritkulás) megengedett
• A nukleáris faktor kappa-B ligandum (RANKL) gátló receptor aktivátorával történő kezelésre szoruló betegek (pl. denosumab), akik nem hagyhatják abba az atezolizumab-kezelés előtt

• Az ismert elsődleges központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú vagy tüneti központi idegrendszeri metasztázisban szenvedő betegek a következő kivételekkel kizártak:

  • Tünetmentes, kezeletlen központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek bevonhatók, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

    • Értékelhető vagy mérhető betegség a központi idegrendszeren kívül
    • Nincsenek áttétek az agytörzsben, a középagyban, a hídon, a velőben, a kisagyban vagy a látóidegek 10 mm-es körzetében (látóidegek és chiasmus)
    • Nincs a kórelőzményében intracranialis vagy gerincvelővérzés
    • Nincs folyamatos dexametazonra vonatkozó követelmény központi idegrendszeri betegség esetén; stabil dózisú görcsoldó szert szedő betegek megengedettek
    • Nincs idegsebészeti reszekció vagy agybiopszia az 1. ciklus 1. napját megelőző 28 napon belül

  • Tünetmentesen kezelt központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek bevonhatók, feltéve, hogy a fent felsorolt ​​összes kritérium teljesül, valamint a következők:

    • A javulás radiográfiás kimutatása a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése után, és nincs bizonyíték átmeneti progresszióra a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a szűrési radiográfiai vizsgálat között
    • Nincs sztereotaxiás vagy teljes agyi sugárzás az 1. ciklus 1. napját megelőző 28 napon belül
    • Szűrő központi idegrendszeri radiográfiai vizsgálat >= 4 héttel a sugárterápia befejezése után és >= 2 héttel a kortikoszteroidok leállítása után
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy más rekombináns humán antitestekkel szembeni ismert túlérzékenység
• Kiméra vagy humanizált antitestekkel, fúziós fehérjékkel vagy eribulinnal szembeni súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakció a kórtörténetben
• Az anamnézisben előforduló allergiás reakciók, amelyek hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók, mint más, a vizsgálatban használt anyagoknak
• Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel, kivéve a bőr bazálissejtes karcinómáját, a bőr laphámsejtes karcinómáját, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át, vagy in situ rákot; más ismert rosszindulatú daganatban szenvedő betegek mindaddig megengedettek, amíg más rák klinikai remisszióban van legalább 2 évig az 1. ciklus (C1) 1. napja (D1) előtt.

• Jelentős szív- és érrendszeri betegségek anamnézisében, a következőképpen definiálva:

  • Pangásos szívelégtelenség nagyobb, mint a New York Heart Association (NYHA) III. osztálya a NYHA funkcionális besorolása szerint
  • Instabil angina vagy miokardiális infarktus a felvételt követő 6 hónapon belül
  • Súlyos szívritmuszavar
  • Megnyúlt QT/korrigált QT (QTc) intervallum (QTc > 500 ms), amelyet elektrokardiogramon (EKG) mutattak ki a szűréskor vagy a kiinduláskor; a torsade de pointes kockázati tényezői (pl. szívelégtelenség, hypokalaemia, családi anamnézisben előforduló hosszú QT-szindróma), vagy olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek megnyújtják a QT/QTc intervallumot
• Autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben
• Klinikailag jelentős betegség, amely 8 héten belül orvosi kezelést igényel, vagy klinikailag jelentős fertőzés, amely orvosi kezelést igényel az adagolást követő 4 héten belül
• A szervallograft története
• Aktív hepatitis b vírus (pozitív hepatitis b felületi antigén) vagy aktív hepatitis c vírus (mérhető vírus ribonukleinsav [RNS] terhelés polimeráz láncreakcióval) fertőzés
• Ismert intolerancia a vizsgált gyógyszerek bármelyikére (vagy bármely segédanyagra)
• Bármilyen egészségügyi vagy egyéb állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a klinikai vizsgálatban való részvételt, vagy azt a meggyőződését, hogy az alany orvosilag alkalmatlan eribulin-mezilát és atezolizumab kezelésre, vagy bármilyen más okból alkalmatlan.

• Klinikailag jelentős májbetegség, beleértve az aktív vírusos, alkoholos vagy egyéb hepatitist; cirrózis; Kövér máj; és öröklött májbetegség

  • Azok a betegek, akiknél korábban vagy megszűnt a hepatitis B fertőzés (a definíció szerint negatív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt és pozitív anti-HBc [antitest a hepatitis B core antigén] ellenanyag teszttel) jogosultak.
  • A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re

• A kórelőzményben szereplő autoimmun betegség vagy annak kockázata, beleértve, de nem kizárólagosan, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid-szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjogren-szindróma, Bell-bénulás, Guillain-Barre-szindróma, sclerosis multiplex, autoimmun pajzsmirigy betegség, vasculitis vagy glomerulonephritis

  • Azok a betegek, akiknek az anamnézisében autoimmun hypothyreosis szerepel, stabil dózisú pajzsmirigypótló hormon mellett jogosultak lehetnek
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulinkezelést kapnak, jogosultak lehetnek

  • Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex krónikus vitiligoban szenvedő betegek csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva) engedélyezettek, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:

    • A pikkelysömörben szenvedő betegeknek szemészeti vizsgálaton kell részt venniük, hogy kizárják a szem megnyilvánulásait
    • A bőrkiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10%-át kell fednie
    • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi szteroidokra van szükség (pl. hidrokortizon 2,5%, hidrokortizon-butirát 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, alklometazon-dipropionát 0,05%)
    • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása (nem szükséges psoralen plusz ultraibolya A sugárzás [PUVA], metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin inhibitorok; nagy hatékonyságú vagy orális szteroidok)
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (beleértve a gyógyszer okozta), szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során; a sugárzási területen előforduló tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisében megengedett
• Az aktív tuberkulózisban (TB) szenvedő betegek nem tartoznak ide
• Súlyos fertőzések az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• A fertőzés jelei vagy tünetei az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon
• Orális vagy intravénás (IV) antibiotikumot kapott az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon; profilaktikus antibiotikumokat (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség megelőzésére) kapó betegek jogosultak
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás az 1. ciklust megelőző 28 napon belül, az 1. napon, vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb sebészeti beavatkozásra

• Élő, legyengített vakcina beadása az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során és az utolsó atezolizumab adag beadása után legfeljebb 5 hónappal

  • Az influenza elleni védőoltást csak az influenza szezonban szabad beadni (körülbelül októbertől márciusig); a betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza vakcinát az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon vagy a vizsgálat során bármikor
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az atezoluzumabot és az eribulint hivatalosan nem vizsgálták terhesség alatt, de potenciálisan teratogén vagy abortív hatásuk van; Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események kockázata ismeretlen, de potenciálisan az anya atezoluzumabbal és eribulinnal történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát atezolizumabbal és eribulinnal kezelik, és az utolsó adag után 2 hétig.