Atezolizumab z mesylanem erybuliny lub bez w leczeniu pacjentów z nawracającym rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni lub kobiety w wieku > lub = 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z erybuliną u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie miejscowo zaawansowanego/nieoperacyjnego (nieoperacyjnego lub niekwalifikującego się do leczenia chirurgicznego) i/lub przerzutowego raka urotelialnego z komórek przejściowych miedniczki nerkowej, moczowodu, pęcherza moczowego lub cewki moczowej

• Obecność mierzalnej choroby spełniającej następujące kryteria:

  • Co najmniej jedna zmiana o średnicy >= 1,0 cm w osi długiej dla węzłów innych niż chłonne lub >= 1,5 cm w osi krótkiej dla węzłów chłonnych, którą można zmierzyć seryjnie zgodnie z RECIST 1.1 za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego albo panoramicznego i bliskiego -up fotografia kolorowa z pomiarem suwmiarką; jeśli jest tylko jedna zmiana docelowa i nie jest to węzeł chłonny, powinna mieć średnicę w osi długiej co najmniej 1,5 cm
  • Zmiany, które zostały poddane radioterapii, muszą wykazywać radiologiczne dowody progresji choroby na podstawie kryteriów RECIST 1.1, mogą zostać uznane za zmiany docelowe
• Archiwalna zatopiona w parafinie inwazyjna tkanka nowotworowa lub nowo pobrana biopsja muszą być dostępne przed podaniem pierwszej dawki badanego leku do analizy biomarkerów; pacjentom należy zaproponować sekwencyjne biopsje na początku badania i po 6 tygodniach, chyba że w opinii głównego badacza (PI) byłoby to niebezpieczne; ostatnie dane sugerują niezgodność między guzem pierwotnym a guzem z nawrotu lub przerzutów z wysokim odsetkiem komórek odpornościowych PD-L1 SP142 dodatnich po nawrocie
• Status PD-L1 określony centralnie przez HistogeneX, który jest finansowany z badania, musi być dostępny przed randomizacją pacjenta, aby umożliwić stratyfikację; KOMERCYJNA OCENA STATUSU PD-L1 UZYSKANA LOKALNIE W MIEJSCU NIE SPEŁNIA KRYTERIÓW KWALIFIKACYJNYCH

• Wystąpienie nowej, postępującej lub nawracającej choroby

  • W trakcie lub w ciągu 12 miesięcy leczenia schematem zawierającym platynę (cisplatyna lub karboplatyna lub nowa platyna) w przypadku przerzutów lub w okresie okołooperacyjnym
  • U pacjentów pierwszego rzutu określonych jako niekwalifikujący się do leczenia cisplatyną na podstawie zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta < 60 ml/min), utraty słuchu stopnia 2. i/lub statusu 2. w grupie Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); ci pacjenci będą nieleczeni wcześniej chemioterapią lub otrzymywali terapię opartą na platynie w ramach leczenia uzupełniającego lub neoadiuwantowego ponad 12 miesięcy przed włączeniem do badania
• Mógł otrzymać do dwóch wcześniejszych linii chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby
• Odpowiedni powrót do zdrowia po wszelkich zdarzeniach niepożądanych wynikających z wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego, w tym chemioterapii, terapii biologicznej, ukierunkowanej terapii małocząsteczkowej, radioterapii i operacji, zgodnie z ustaleniami badacza (i w porozumieniu z kierownikiem badania); w większości przypadków odpowiedni powrót do zdrowia to ustąpienie do =< stopnia 1, z wyjątkiem łysienia dowolnego stopnia, neuropatii stopnia 2 i/lub utraty słuchu dowolnego stopnia
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu będą kwalifikować się, jeśli ukończyli podstawową terapię mózgu (taką jak radioterapia całego mózgu, radiochirurgia stereotaktyczna lub całkowita resekcja chirurgiczna) i jeśli pozostali klinicznie stabilni, bezobjawowi i nie przyjmowali sterydów przez co najmniej 28 dni
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 2500/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 75 000/ml
• Hemoglobina >= 8 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (jednakże pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy =< 3 x GGN mogą zostać włączeni)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x GGN (AspAT i (lub) AlAT = < 5 x GGN u pacjentów z niewydolnością wątroby uwikłanie)
• Fosfataza alkaliczna =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN u pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby lub przerzutami do kości)
• Klirens kreatyniny >= 20 ml/min/1,73 m^2 przez Cockcroft-Gault
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN (dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, powinni być w stabilnej dawce)
• Wszystkie kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [B-hCG]) podczas wizyty przesiewowej i wizyty początkowej; test ciążowy należy wykonać w ciągu 72 godzin od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku
• Podawanie atezolizumabu i erybuliny może mieć niekorzystny wpływ na ciążę i stwarza ryzyko dla płodu ludzkiego, w tym śmierć zarodka; kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, na czas udziału w badaniu oraz przez 5 miesięcy (150 dni) po przyjęciu ostatniej dawki agent naukowy; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Mężczyźni, którzy są partnerami kobiet w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywę i środek plemnikobójczy, a ich partnerki, jeśli są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, rozpoczynając co najmniej 1 cykl menstruacyjny przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (badanych leków), przez cały okres okresu badania i przez 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, chyba że mężczyźni są całkowicie abstynentami seksualnymi lub przeszli udaną wazektomię z potwierdzoną azoospermią lub partnerki zostały wysterylizowane chirurgicznie lub w inny sposób udowodniono, że są bezpłodne
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Podmiot musi być chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu

• Pacjenci z pozytywnym wynikiem badania na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) mogą wziąć udział w badaniu, ale pacjenci z HIV muszą mieć:

  • Stabilny schemat wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) przy użyciu kombinacji czynników retrowirusowych, które nie są induktorami ani inhibitorami CYP3A4
  • Brak wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym
  • Liczba CD4 powyżej 250 komórek/ml i niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowych testach opartych na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię w ciągu 3 tygodni lub radioterapię lub terapię celowaną 2 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych (innych niż łysienie) spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej; jednakże dozwolone są następujące terapie:

  • Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
  • Terapia ziołowa > 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1 (leczenie ziołowe przeznaczone jako terapia przeciwnowotworowa musi być przerwane co najmniej 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1)
  • Radioterapia paliatywna przerzutów do kości > 2 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1

• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub czynnikami ukierunkowanymi na szlak lub erybuliną

  • Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie anty-CTLA-4, mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia następujących wymagań:

    • Minimum 12 tygodni od pierwszej dawki anty-CTLA-4 i > 6 tygodni od ostatniej dawki
    • Brak historii poważnych działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym anty-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja 5.0)
• Leczenie jakimkolwiek innym lekiem badanym w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-alfa lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 6 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

  • Pacjenci, którzy otrzymali doraźnie, małe dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności), mogą zostać włączeni do badania.
  • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy
• Pacjenci przyjmujący terapię bisfosfonianami z powodu objawowej hiperkalcemii; dozwolone jest stosowanie terapii bisfosfonianami z innych przyczyn (np. przerzuty do kości lub osteoporoza).
• Pacjenci wymagający leczenia aktywatorem receptora inhibitorem ligandu jądrowego czynnika kappa-B (RANKL) (np. denosumab), którzy nie mogą go odstawić przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem

• Pacjenci z rozpoznanym pierwotnym nowotworem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub objawowymi przerzutami do OUN są wykluczeni z następujących wyjątków:

  • Pacjenci z bezobjawową, nieleczoną chorobą OUN mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

    • Ocenialna lub mierzalna choroba poza OUN
    • Brak przerzutów do pnia mózgu, śródmózgowia, mostu, rdzenia, móżdżku lub w odległości do 10 mm od aparatu wzrokowego (nerwy wzrokowe i skrzyżowanie)
    • Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego
    • Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon w chorobie OUN; dopuszczeni są pacjenci przyjmujący stabilną dawkę leków przeciwdrgawkowych
    • Brak resekcji neurochirurgicznej lub biopsji mózgu w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1

  • Pacjenci z bezobjawowymi leczonymi przerzutami do OUN mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem spełnienia wszystkich wymienionych powyżej kryteriów, a także:

    • Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak oznak tymczasowej progresji między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym
    • Brak promieniowania stereotaktycznego lub promieniowania całego mózgu w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1
    • Przesiewowe badanie radiologiczne OUN >= 4 tyg. od zakończenia radioterapii i >= 2 tyg. od odstawienia kortykosteroidów
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne lub erybulinę
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do innych środków stosowanych w badaniu
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka in situ; pacjenci z innym znanym nowotworem złośliwym są dopuszczeni, o ile ten inny rak jest w remisji klinicznej przez co najmniej 2 lata przed cyklem 1 (C1) dzień 1 (D1)

• Historia istotnej choroby sercowo-naczyniowej, zdefiniowanej jako:

  • Zastoinowa niewydolność serca większa niż klasa III według New York Heart Association (NYHA) zgodnie z klasyfikacją czynnościową NYHA
  • Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia
  • Poważna arytmia serca
  • Wydłużony odstęp QT/skorygowany odstęp QT (QTc) (QTc > 500 ms) wykazany w elektrokardiogramie (EKG) podczas badania przesiewowego lub na początku badania; czynniki ryzyka wystąpienia torsade de pointes w wywiadzie (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT w rodzinie) lub jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc
• Choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat
• Klinicznie istotna choroba, która wymaga leczenia w ciągu 8 tygodni lub klinicznie istotna infekcja, która wymaga leczenia w ciągu 4 tygodni od podania dawki
• Historia alloprzeszczepów narządów
• Zakażenie aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu b (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu b) lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu c (mierzalne wirusowe obciążenie kwasem rybonukleinowym [RNA] z reakcją łańcuchową polimerazy)
• Znana nietolerancja któregokolwiek z badanych leków (lub którejkolwiek z substancji pomocniczych)
• Jakikolwiek stan medyczny lub inny, który w opinii badacza wykluczałby udział w badaniu klinicznym lub przekonanie badacza, że ​​pacjent jest medycznie niezdolny do otrzymywania mesylanu erybuliny i atezolizumabu lub nie nadaje się z jakiegokolwiek innego powodu

• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby

  • Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się
  • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV

• Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby zapalnej jelit, zakrzepicy naczyń związanej z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatości Wegenera, zespołu Sjögrena, porażenia Bella, zespołu Guillain-Barre, stwardnienia rozsianego, chorób autoimmunologicznych choroba tarczycy, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

  • Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym i bielactwem nabytym wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne
    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku leczenia i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian alklometazonu 0,05%)
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogennie organizującego się zapalenia płuc itp.) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej; dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Pacjenci z czynną gruźlicą (TB) są wykluczeni
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Oznaki lub objawy infekcji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
• Otrzymał doustne lub dożylne (IV) antybiotyki w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1; kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc)
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania

• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania i do 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu

  • Szczepienie przeciw grypie powinno odbywać się wyłącznie w sezonie grypowym (w przybliżeniu od października do marca); pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dnia 1 lub w jakimkolwiek momencie badania
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ atezoluzumab i erybulina nie zostały formalnie przebadane w czasie ciąży, ale mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki atezoluzumabem i erybuliną, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona atezolizumabem i erybuliną oraz przez 2 tygodnie po ostatniej dawce