Atezolizumab con o sin mesilato de eribulina en el tratamiento de pacientes con cáncer urotelial metastásico o localmente avanzado recidivante

Criterios de inclusión:

• Hombres o mujeres de edad > o = 18 años al momento del consentimiento informado. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de atezolizumab en combinación con eribulina en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer urotelial de células de transición de pelvis renal, uréter, vejiga urinaria o uretra localmente avanzado/irresecable (no operable o no susceptible de tratamiento quirúrgico) y/o metastásico

• Presencia de enfermedad medible que cumpla los siguientes criterios:

  • Al menos una lesión de >= 1,0 cm de diámetro del eje largo para los ganglios no linfáticos o >= 1,5 cm de diámetro del eje corto para los ganglios linfáticos que sea medible en serie de acuerdo con RECIST 1.1 mediante tomografía computarizada o resonancia magnética o panorámica y estrecha fotografía en color ampliada con medición de calibre; si solo hay una lesión diana y no es un ganglio linfático, debe tener un diámetro de eje largo de al menos 1,5 cm
  • Las lesiones que han recibido radioterapia deben mostrar evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad según RECIST 1.1 y pueden considerarse lesiones diana.
• El tejido tumoral invasivo incluido en parafina de archivo o la biopsia recién obtenida deben estar disponibles antes de la primera dosis del fármaco del estudio para el análisis de biomarcadores; a los pacientes se les debe ofrecer biopsias secuenciales al inicio del estudio ya las 6 semanas a menos que, en opinión del investigador principal (PI) del ensayo, esto sea peligroso; datos recientes sugieren discordancia entre el tumor primario y el tumor de recurrencia o metástasis con altos porcentajes de células inmunitarias positivas para PD-L1 SP142 después de la recurrencia
• El estado de PD-L1 determinado centralmente por HistogeneX, que está financiado por el estudio, debe estar disponible antes de la aleatorización del paciente para permitir la estratificación; LA EVALUACIÓN COMERCIAL DEL ESTADO DE PD-L1 OBTENIDA LOCALMENTE EN EL SITIO NO CUMPLIRÁ CON LOS CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD

• Enfermedad nueva, progresiva o recurrente que ocurre

  • Durante o dentro de los 12 meses de tratamiento con un régimen que contiene platino (cisplatino o carboplatino o platino novedoso) ya sea en el entorno metastásico o perioperatorio
  • En pacientes de primera línea definidos como no elegibles para cisplatino en función de la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina calculado mediante el método de Cockcroft-Gault < 60 ml/min), pérdida auditiva de grado 2 y/o estado 2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG); estos pacientes no habrán recibido quimioterapia o habrán recibido tratamiento a base de platino en el entorno adyuvante o neoadyuvante más de 12 meses antes del ingreso al estudio
• Puede haber recibido hasta dos líneas previas de quimioterapia para enfermedad avanzada
• Recuperación adecuada de cualquier evento adverso resultante del tratamiento antineoplásico previo, incluida la quimioterapia, la terapia biológica, la terapia de molécula pequeña dirigida, la radioterapia y la cirugía según lo determine el investigador (y en consulta con el IP del estudio); en la mayoría de los casos, la recuperación adecuada es la resolución a =< grado 1, excepto por alopecia de cualquier grado, neuropatía de grado 2 y/o pérdida auditiva de cualquier grado
• Los sujetos con metástasis cerebrales conocidas serán elegibles si han completado la terapia cerebral primaria (como radioterapia de todo el cerebro, radiocirugía estereotáctica o resección quirúrgica completa) y si han permanecido clínicamente estables, asintomáticos y sin esteroides durante al menos 28 días.
• Esperanza de vida >= 12 semanas
• Los sujetos deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leucocitos >= 2500/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (sin embargo, se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica = < 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x ULN (AST y/o ALT = < 5 x ULN para pacientes con intervención)
• Fosfatasa alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático documentado o metástasis óseas)
• Depuración de creatinina >= 20 ml/min/1,73 m ^ 2 por Cockcroft-Gault
• Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica, como heparina de bajo peso molecular o warfarina, deben ser en una dosis estable)
• Todas las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana beta [B-hCG]) en la visita de selección y en la visita inicial; se debe realizar una prueba de embarazo dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• La administración de atezolizumab y eribulina puede tener un efecto adverso sobre el embarazo y supone un riesgo para el feto humano, incluida la embrioletalidad; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 5 meses (150 días) después de la última dosis de agente de estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los sujetos masculinos que son parejas de mujeres en edad fértil deben usar un condón y espermicida, y sus parejas femeninas, si son fértiles, deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo comenzando al menos 1 ciclo menstrual antes de comenzar con los medicamentos del estudio, durante todo el período de estudio, y durante 150 días después de la última dosis del fármaco del estudio, a menos que los sujetos masculinos sean totalmente abstinentes sexualmente o se hayan sometido a una vasectomía exitosa con azoospermia confirmada o a menos que las parejas femeninas hayan sido esterilizadas quirúrgicamente o se haya demostrado que son estériles de otra manera
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo.

• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar en el estudio, pero los pacientes positivos para el VIH deben tener:

  • Un régimen estable de terapia antirretroviral de gran actividad (HAART) usando agentes retrovirales combinados que no son inductores o inhibidores de CYP3A4
  • No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas
  • Un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral del VIH indetectable en las pruebas estándar basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

Criterio de exclusión:

• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia dentro de las 3 semanas o radioterapia o terapia dirigida 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos (que no sean alopecia) debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes; sin embargo, se permiten las siguientes terapias:

  • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
  • Tratamiento a base de hierbas > 1 semana antes del ciclo 1, día 1 (el tratamiento a base de hierbas destinado a tratar el cáncer debe suspenderse al menos 1 semana antes del ciclo 1, día 1)
  • Radioterapia paliativa para metástasis óseas > 2 semanas antes del ciclo 1, día 1

• Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a vías o eribulina

  • Se podrán inscribir pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-CTLA-4, siempre que se cumplan los siguientes requisitos:

    • Mínimo de 12 semanas desde la primera dosis de anti-CTLA-4 y > 6 semanas desde la última dosis
    • Sin antecedentes de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario por anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión 5.0)
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-alfa o interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas anteriores al ciclo 1, día 1

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1

  • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse
  • Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Pacientes que toman terapia con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática; se permite el uso de la terapia con bisfosfonatos por otras razones (p. ej., metástasis ósea u osteoporosis)
• Los pacientes que requieren tratamiento con un inhibidor del activador del receptor del ligando kappa-B del factor nuclear (RANKL) (p. denosumab) que no pueden suspenderlo antes del tratamiento con atezolizumab

• Se excluyen los pacientes con cáncer primario conocido del sistema nervioso central (SNC) o metástasis sintomáticas del SNC, con las siguientes excepciones:

  • Se pueden inscribir pacientes con enfermedad del SNC asintomática no tratada, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

    • Enfermedad evaluable o medible fuera del SNC
    • Sin metástasis en el tronco encefálico, el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo, el cerebelo o dentro de los 10 mm del aparato óptico (nervios ópticos y quiasma)
    • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal
    • No hay requerimiento continuo de dexametasona para la enfermedad del SNC; se permiten pacientes con una dosis estable de anticonvulsivos
    • Sin resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1

  • Se pueden inscribir pacientes con metástasis del SNC asintomáticas tratadas, siempre que se cumplan todos los criterios enumerados anteriormente, así como los siguientes:

    • Demostración radiográfica de mejoría al completar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección
    • Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1
    • Estudio radiográfico de detección del SNC >= 4 semanas desde la finalización de la radioterapia y >= 2 semanas desde la interrupción de los corticosteroides
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión o eribulina
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a otros agentes utilizados en el estudio
• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo, excepto el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer in situ; Se permiten pacientes con otra neoplasia maligna conocida siempre que el otro cáncer esté en remisión clínica durante al menos 2 años antes del ciclo 1 (C1) día 1 (D1)

• Antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa, definida como:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase III de la New York Heart Association (NYHA) según la clasificación funcional de la NYHA
  • Angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
  • Arritmia cardíaca grave
  • Un intervalo QT prolongado/QT corregido (QTc) (QTc > 500 ms) demostrado en un electrocardiograma (ECG) en la selección o al inicio; antecedentes de factores de riesgo de torsade de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo) o el uso de medicamentos concomitantes que prolongaron el intervalo QT/QTc
• Enfermedad autoinmune que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años
• Enfermedad clínicamente significativa que requiere tratamiento médico dentro de las 8 semanas o una infección clínicamente significativa que requiere tratamiento médico dentro de las 4 semanas posteriores a la dosificación
• Historia del aloinjerto de órganos
• Infección activa por el virus de la hepatitis b (antígeno de superficie de la hepatitis b positivo) o por el virus de la hepatitis c activa (carga medible de ácido ribonucleico viral [ARN] con reacción en cadena de la polimerasa)
• Intolerancia conocida a cualquiera de los fármacos del estudio (o cualquiera de los excipientes)
• Cualquier condición médica o de otro tipo que, en opinión del investigador, impediría la participación en un ensayo clínico o la creencia del investigador de que el sujeto no es médicamente apto para recibir mesilato de eribulina y atezolizumab o no es apto por cualquier otra razón

• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria

  • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC

• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad autoinmune enfermedad tiroidea, vasculitis o glomerulonefritis

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares
    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, fluocinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de alclometasona al 0,05 %).
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección; se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Se excluyen los pacientes con tuberculosis (TB) activa
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
• Recibió antibióticos orales o intravenosos (IV) dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1; los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio

• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab

  • La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo); los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, el día 1 o en cualquier momento durante el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque atezoluzumab y eribulina no se han probado formalmente en el embarazo, pero tienen potencial para efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con atezoluzumab y eribulina, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con atezolizumab y eribulina y durante 2 semanas después de la última dosis.