Atezolizumab 联合或不联合甲磺酸艾日布林治疗复发性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者

纳入标准：

• 男性或女性在知情同意时年龄 > 或 = 18 岁。 由于目前没有关于阿替利珠单抗联合艾日布林用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
• 肾盂、输尿管、膀胱或尿道的局部晚期/不可切除（无法手术或不适合手术治疗）和/或转移性移行细胞尿路上皮癌的组织学或细胞学确诊

• 存在符合以下标准的可测量疾病：

  • 根据 RECIST 1.1 使用计算机断层扫描或磁共振成像或全景和近距离连续测量，至少有一个非淋巴结长轴直径 >= 1.0 cm 或淋巴结短轴直径 >= 1.5 cm 的病灶- 带卡尺测量的彩色摄影；如果只有一个靶病灶且不是淋巴结，则其长轴直径至少应为 1.5 厘米
  • 接受过放疗的病灶必须显示出基于 RECIST 1.1 的疾病进展的影像学证据可能被视为目标病灶
• 在用于生物标志物分析的第一剂研究药物之前，必须提供存档的石蜡包埋的浸润性肿瘤组织或新获得的活组织检查；必须在基线和 6 周时对患者进行连续活检，除非试验主要研究者 (PI) 认为这会很危险；最近的数据表明原发肿瘤与复发或转移肿瘤之间存在不一致，复发后 PD-L1 SP142 阳性免疫细胞百分比较高
• 由该研究资助的 HistogeneX 集中确定的 PD-L1 状态必须在患者随机分组之前可用，以便进行分层；在站点本地获得的 PD-L1 状态的商业评估将不满足资格标准

• 发生新的、进行性或复发性疾病

  • 在转移或围手术期使用含铂方案（顺铂或卡铂或新型铂）治疗期间或 12 个月内
  • 在根据肾功能损害（通过 Cockcroft-Gault 法计算的肌酐清除率 < 60 毫升/分钟）、2 级听力损失和/或东部肿瘤协作组 (ECOG) 状态 2 定义为不适合顺铂的一线患者中；这些患者将未接受过化疗或在进入研究前 12 个月以上在辅助或新辅助环境中接受了基于铂的治疗
• 可能已经接受过多达两线的晚期疾病化疗
• 根据研究者（并与研究 PI 协商）确定的先前抗肿瘤治疗（包括化学疗法、生物疗法、靶向小分子疗法、放射疗法和手术）导致的任何不良事件的充分恢复；在大多数情况下，充分恢复是解决 =< 1 级，但任何级别的脱发、2 级神经病变和/或任何级别的听力损失除外
• 已知脑转移的受试者如果完成了主要脑部治疗（例如全脑放疗、立体定向放射外科或完全手术切除）并且如果他们保持临床稳定、无症状且停用类固醇至少 28 天，则他们将符合条件
• 预期寿命 >= 12 周
• 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态必须为 0 至 2（Karnofsky >= 60%）
• 白细胞 >= 2,500/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 75,000/mcL
• 血红蛋白 >= 8 克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（但是，血清胆红素水平 =< 3 x ULN 的已知吉尔伯特病患者可能会入组）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x ULN（对于肝病患者，AST 和/或 ALT =< 5 x ULN参与）
• 碱性磷酸酶 =< 2.5 x ULN（=< 5 x ULN，对于有记录的肝脏受累或骨转移的患者）
• 肌酐清除率 >= 20 mL/min/1.73 m^2 由 Cockcroft-Gault
• 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN（这仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗的患者，如低分子肝素或华法林，应剂量稳定）
• 所有女性在筛查访视和基线访视时的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性（最低灵敏度为 25 IU/L 或等效单位的 β-人绒毛膜促性腺激素 [B-hCG]）；需要在首次服用研究药物后 72 小时内进行妊娠试验
• atezolizumab 和 eribulin 的给药可能对妊娠有不利影响，并对人类胎儿构成风险，包括胚胎致死率；有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前、研究参与期间以及最后一剂后的 5 个月（150 天）内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）学习代理人；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
• 作为育龄女性伴侣的男性受试者必须使用避孕套和杀精子剂，而他们的育龄女性伴侣必须使用高效避孕方法，至少在开始研究药物之前的 1 个月经周期开始，贯穿整个研究期间，以及最后一次研究药物给药后的 150 天，除非男性受试者完全禁欲或已成功进行输精管切除术并确认无精子症，或者除非女性伴侣已通过手术绝育或以其他方式证明不育
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 受试者必须愿意并能够遵守协议的所有方面

• 允许人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者参加研究，但 HIV 阳性患者必须具备：

  • 使用不是 CYP3A4 诱导剂或抑制剂的组合逆转录病毒药物的高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 的稳定方案
  • 不需要同时使用抗生素或抗真菌剂来预防机会性感染
  • CD4 计数高于 250 个细胞/mcL，并且在基于标准聚合酶链反应 (PCR) 的测试中检测不到 HIV 病毒载量

排除标准：

• 既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植的患者

• 在进入研究前 3 周内接受过化疗或接受过放疗或靶向治疗 2 周（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）的患者，或因给药超过 4 次而导致的不良事件（脱发除外）未恢复的患者几周前；但是，允许使用以下疗法：

  • 激素替代疗法或口服避孕药
  • 第 1 周期第 1 天前 1 周以上的草药治疗（用作抗癌治疗的草药治疗必须在第 1 周期第 1 天前至少 1 周停止）
  • 在第 1 周期第 1 天之前 > 2 周的骨转移姑息性放疗

• 先前使用抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗性抗体或通路靶向剂或艾日布林进行过治疗

  • 如果满足以下要求，则可以入组先前接受过抗 CTLA-4 治疗的患者：

    • 从第一剂抗 CTLA-4 开始至少 12 周，从最后一剂开始 > 6 周
    • 没有抗 CTLA-4 的严重免疫相关不良反应史（美国国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 [CTCAE] 5.0 版）
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内使用任何其他研究药物进行治疗
• 在第 1 周期第 1 天前 6 周内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素 [IFN]-α 或白细胞介素 [IL]-2）进行治疗

• 在第 1 周期第 1 天前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [抗 TNF] 药物）

  • 接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，一次剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可以入组
  • 允许对直立性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者使用吸入性皮质类固醇和盐皮质激素（例如氟氢可的松）
• 因症状性高钙血症而接受双膦酸盐治疗的患者；允许因其他原因（例如骨转移或骨质疏松症）使用双膦酸盐治疗
• 需要使用核因子 kappa-B 配体 (RANKL) 受体激活剂抑制剂（例如 denosumab）在用 atezolizumab 治疗前不能停药

• 排除已知原发性中枢神经系统 (CNS) 恶性肿瘤或有症状的 CNS 转移的患者，但以下情况除外：

  • 如果满足以下所有标准，则可以招募无症状且未经治疗的 CNS 疾病患者：

    • 中枢神经系统以外的可评估或可测量疾病
    • 无脑干、中脑、脑桥、延髓、小脑或视神经器官（视神经和视交叉）10 mm 范围内的转移
    • 无颅内出血或脊髓出血病史
    • 中枢神经系统疾病无需持续使用地塞米松；允许使用稳定剂量的抗惊厥药的患者
    • 第 1 周期第 1 天前 28 天内未进行神经外科切除术或脑活检

  • 如果满足上面列出的所有标准以及以下条件，则可以招募无症状的 CNS 转移患者：

    • 放射学证明在完成 CNS 定向治疗后有所改善，并且在完成 CNS 定向治疗和筛选放射学研究之间没有中间进展的证据
    • 在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内没有进行立体定向放射或全脑放射
    • 筛查 CNS 放射学研究 >= 放射治疗完成后 4 周和皮质类固醇停止后 >= 2 周
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人抗体过敏
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白或艾日布林有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
• 归因于与研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 除皮肤基底细胞癌、已接受潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位癌外，已知其他正在进展或需要积极治疗的恶性肿瘤；只要其他癌症在第 1 周期 (C1) 第 1 天 (D1) 之前至少 2 年处于临床缓解期，则允许患有另一种已知恶性肿瘤的患者

• 重大心血管疾病史，定义为：

  • 根据 NYHA 功能分类，充血性心力衰竭大于纽约心脏协会 (NYHA) III 级
  • 入组后 6 个月内出现不稳定型心绞痛或心肌梗塞
  • 严重心律失常
  • 筛查或基线时心电图 (ECG) 显示 QT/校正 QT (QTc) 间期延长 (QTc > 500 ms)；尖端扭转型室性心动过速危险因素史（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史）或使用延长 QT/QTc 间期的伴随药物
• 过去 2 年内需要全身治疗的自身免疫性疾病
• 需要在 8 周内接受治疗的具有临床意义的疾病或需要在给药后 4 周内接受治疗的具有临床意义的感染
• 同种异体器官移植的历史
• 活动性乙型肝炎病毒（乙型肝炎表面抗原阳性）或活动性丙型肝炎病毒（聚合酶链反应可测量病毒核糖核酸 [RNA] 载量）感染
• 已知对任何一种研究药物（或任何赋形剂）不耐受
• 研究者认为会妨碍参与临床试验或研究者认为受试者在医学上不适合接受甲磺酸艾日布林和阿特朱单抗或因任何其他原因不适合的任何医学或其他状况

• 已知有临床意义的肝病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎；肝硬化;脂肪肝;和遗传性肝病

  • 过去或已解决乙型肝炎感染的患者（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阴性且抗 HBc [乙型肝炎核心抗原抗体] 抗体检测呈阳性）符合条件
  • 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格

• 自身免疫性疾病的病史或风险，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、贝尔麻痹、格林-巴利综合征、多发性硬化症、自身免疫性疾病甲状腺疾病、血管炎或肾小球肾炎

  • 有自身免疫性甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量甲状腺替代激素的患者可能符合条件
  • 接受稳定胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者可能符合条件

  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性白癜风的患者仅具有皮肤病学表现（例如，银屑病关节炎患者将被排除在外），但前提是他们满足以下条件：

    • 银屑病患者必须进行基线眼科检查以排除眼部表现
    • 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积 (BSA)
    • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效局部类固醇（例如氢化可的松 2.5%、丁酸氢化可的松 0.1%、氟轻松 0.01%、地奈德 0.05%、丙酸阿氯米松 0.05%）
    • 在过去 12 个月内没有基础疾病的急性恶化（不需要补骨脂素加紫外线 A 辐射 [PUVA]、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服神经钙蛋白抑制剂；高效或口服类固醇）
• 特发性肺纤维化、肺炎（包括药源性肺炎）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等）病史，或胸部计算机断层扫描（CT）筛查活动性肺炎的证据；允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史
• 患有活动性结核病 (TB) 的患者被排除在外
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
• 第 1 周期第 1 天前 2 周内出现感染迹象或症状
• 在第 1 周期第 1 天前 2 周内接受过口服或静脉内 (IV) 抗生素治疗；接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病）的患者符合条件
• 在第 1 周期、第 1 天之前的 28 天内进行过重大外科手术，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术

• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究期间需要接种这种减毒活疫苗，并且在最后一剂 atezolizumab 给药后最多 5 个月内接种

  • 只应在流感季节（约十月至三月）接种流感疫苗；患者不得在第 1 周期前 4 周内、第 1 天或研究期间的任何时间接种减毒活流感疫苗
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 atezoluzumab 和 eribulin 尚未在怀孕期间进行正式测试，但具有潜在的致畸或流产作用；由于母亲使用阿特朱单抗和艾日布林治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受阿特朱单抗和艾日布林治疗并在最后一次给药后持续 2 周，则应停止母乳喂养