Atezolizumabe com ou sem mesilato de eribulina no tratamento de pacientes com câncer urotelial localmente avançado ou metastático recorrente

Critério de inclusão:

• Homens ou mulheres com idade > ou = 18 anos no momento do consentimento informado. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de atezolizumabe em combinação com eribulina em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de câncer urotelial de células transicionais localmente avançado/irressecável (inoperável ou não passível de tratamento cirúrgico) e/ou metastático da pelve renal, ureter, bexiga urinária ou uretra

• Presença de doença mensurável que atenda aos seguintes critérios:

  • Pelo menos uma lesão de >= 1,0 cm de diâmetro de eixo longo para linfonodos não linfáticos ou >= 1,5 cm de diâmetro de eixo curto para linfonodos que seja mensurável em série de acordo com RECIST 1.1 usando tomografia computadorizada ou ressonância magnética ou panorâmica e próxima -up fotografia colorida com medição de paquímetro; se houver apenas uma lesão-alvo e não for um linfonodo, deve ter um diâmetro de eixo longo de pelo menos 1,5 cm
  • Lesões que receberam radioterapia devem mostrar evidência radiográfica de progressão da doença com base no RECIST 1.1 podem ser consideradas uma lesão-alvo
• Tecido tumoral invasivo embebido em parafina de arquivo ou biópsia recém-obtida deve estar disponível antes da primeira dose do medicamento do estudo para análise de biomarcador; os pacientes devem receber biópsias sequenciais no início e 6 semanas, a menos que, na opinião do investigador principal (PI), isso seja perigoso; dados recentes sugerem discordância entre tumor primário e tumor de recorrência ou metástase com altas porcentagens de células imunes positivas para PD-L1 SP142 após recorrência
• O status de PD-L1 determinado centralmente pelo HistogeneX, que é financiado pelo estudo, deve estar disponível antes da randomização do paciente para permitir a estratificação; A AVALIAÇÃO COMERCIAL DO STATUS PD-L1 OBTIDA LOCALMENTE NO LOCAL NÃO SATISFAZ OS CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE

• Doença nova, progressiva ou recorrente ocorrendo

  • Durante ou dentro de 12 meses de tratamento com um esquema contendo platina (cisplatina ou carboplatina ou nova platina) tanto no cenário metastático quanto no perioperatório
  • Em pacientes de primeira linha definidos como inelegíveis para cisplatina com base em insuficiência renal (depuração de creatinina calculada pelo método Cockcroft-Gault < 60 ml/min), perda auditiva de grau 2 e/ou status do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2; esses pacientes serão virgens de quimioterapia ou receberam terapia à base de platina no cenário adjuvante ou neoadjuvante mais de 12 meses antes da entrada no estudo
• Pode ter recebido até duas linhas anteriores de quimioterapia para doença avançada
• Recuperação adequada de quaisquer eventos adversos resultantes de tratamento antineoplásico anterior, incluindo quimioterapia, terapia biológica, terapia de moléculas pequenas direcionadas, radioterapia e cirurgia conforme determinado pelo investigador (e em consulta com o PI do estudo); na maioria dos casos, a recuperação adequada é a resolução para =< grau 1, exceto para alopecia de qualquer grau, neuropatia de grau 2 e/ou qualquer grau de perda auditiva
• Indivíduos com metástases cerebrais conhecidas serão elegíveis se tiverem concluído a terapia cerebral primária (como radioterapia cerebral total, radiocirurgia estereotáxica ou ressecção cirúrgica completa) e se permanecerem clinicamente estáveis, assintomáticos e sem esteróides por pelo menos 28 dias
• Expectativa de vida >= 12 semanas
• Os indivíduos devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 2.500/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (no entanto, pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm nível de bilirrubina sérica = < 3 x LSN podem ser inscritos)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN (AST e/ou ALT = < 5 x LSN para pacientes com fígado envolvimento)
• Fosfatase alcalina =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático documentado ou metástases ósseas)
• Depuração de creatinina >= 20 mL/min/1,73 m^2 por Cockcroft-Gault
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (aplica-se apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes que recebem anticoagulação terapêutica, como heparina de baixo peso molecular ou varfarina, devem ser em uma dose estável)
• Todas as mulheres devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de beta-gonadotrofina coriônica humana [B-hCG]) na visita de triagem e na visita inicial; um teste de gravidez precisa ser realizado dentro de 72 horas após a primeira dose do medicamento do estudo
• A administração de atezolizumab e eribulina pode ter um efeito adverso na gravidez e representa um risco para o feto humano, incluindo letalidade do embrião; mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses (150 dias) após a última dose de agente de estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Indivíduos do sexo masculino que são parceiros de mulheres com potencial para engravidar devem usar preservativo e espermicida e suas parceiras, se com potencial para engravidar, devem usar um método contraceptivo altamente eficaz começando pelo menos 1 ciclo menstrual antes de iniciar o(s) medicamento(s) do estudo, durante todo o período do estudo e por 150 dias após a última dose do medicamento do estudo, a menos que os indivíduos do sexo masculino estejam totalmente abstinentes sexualmente ou tenham sido submetidos a uma vasectomia bem-sucedida com azoospermia confirmada ou a menos que as parceiras tenham sido esterilizadas cirurgicamente ou comprovadamente estéreis
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• O sujeito deve estar disposto e ser capaz de cumprir todos os aspectos do protocolo

• Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são permitidos no estudo, mas os pacientes HIV positivos devem ter:

  • Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) usando agentes retrovirais combinados que não são indutores ou inibidores do CYP3A4
  • Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas
  • Uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável em testes padrão baseados em reação em cadeia da polimerase (PCR)

Critério de exclusão:

• Pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio

• Pacientes que fizeram quimioterapia dentro de 3 semanas ou radioterapia ou terapia direcionada 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos (exceto alopecia) devido a agentes administrados por mais de 4 semanas antes; no entanto, as seguintes terapias são permitidas:

  • Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
  • Fitoterapia > 1 semana antes do ciclo 1, dia 1 (a fitoterapia destinada a terapia anticancerígena deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do ciclo 1, dia 1)
  • Radioterapia paliativa para metástases ósseas > 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1

• Tratamento prévio com anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de vias ou eribulina

  • Os pacientes que receberam tratamento anterior com anti-CTLA-4 podem ser inscritos, desde que os seguintes requisitos sejam atendidos:

    • Mínimo de 12 semanas desde a primeira dose de anti-CTLA-4 e > 6 semanas desde a última dose
    • Sem histórico de efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico do anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versão 5.0)
• Tratamento com qualquer outro agente experimental dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon [IFN]-alfa ou interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas antes do ciclo 1, dia 1

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos
  • O uso de corticosteroides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido
• Pacientes em tratamento com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática; o uso de terapia com bisfosfonatos por outras razões (por exemplo, metástase óssea ou osteoporose) é permitido
• Pacientes que necessitam de tratamento com um ativador de receptor do fator nuclear kappa-B ligante (RANKL) (por exemplo, denosumabe) que não pode descontinuar antes do tratamento com atezolizumabe

• Pacientes com malignidade primária conhecida do sistema nervoso central (SNC) ou metástases sintomáticas do SNC são excluídos, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com doença do SNC assintomática não tratada podem ser inscritos, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

    • Doença avaliável ou mensurável fora do SNC
    • Sem metástases para o tronco cerebral, mesencéfalo, ponte, medula, cerebelo ou dentro de 10 mm do aparelho óptico (nervos ópticos e quiasma)
    • Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal
    • Nenhuma necessidade contínua de dexametasona para doença do SNC; pacientes em uma dose estável de anticonvulsivantes são permitidos
    • Nenhuma ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1

  • Pacientes com metástases do SNC tratadas assintomáticas podem ser inscritos, desde que todos os critérios listados acima sejam atendidos, bem como os seguintes:

    • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem
    • Nenhuma radiação estereotáxica ou radiação de todo o cérebro dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1
    • Rastreamento Estudo radiográfico do SNC >= 4 semanas após o término da radioterapia e >= 2 semanas após a descontinuação dos corticosteroides
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão ou eribulina
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a outros agentes utilizados no estudo
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo, exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer in situ; pacientes com outra malignidade conhecida são permitidos, desde que o outro câncer esteja em remissão clínica por pelo menos 2 anos antes do ciclo 1 (C1) dia 1 (D1)

• História de doença cardiovascular significativa, definida como:

  • Insuficiência cardíaca congestiva superior à classe III da New York Heart Association (NYHA) de acordo com a classificação funcional da NYHA
  • Angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição
  • Arritmia cardíaca grave
  • Um intervalo QT prolongado/QT corrigido (QTc) (QTc > 500 ms) demonstrado no eletrocardiograma (ECG) na triagem ou no início do estudo; histórico de fatores de risco para torsade de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do QT longo) ou uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc
• Doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos
• Doença clinicamente significativa que requer tratamento médico dentro de 8 semanas ou uma infecção clinicamente significativa que requer tratamento médico dentro de 4 semanas após a administração
• História do aloenxerto de órgão
• Vírus da hepatite b ativo (antígeno de superfície positivo da hepatite b) ou vírus da hepatite c ativo (carga mensurável de ácido ribonucléico viral [RNA] com reação em cadeia da polimerase) infecção
• Intolerância conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo (ou qualquer um dos excipientes)
• Qualquer condição médica ou outra que, na opinião do investigador, impeça a participação em um estudo clínico ou a crença do investigador de que o sujeito é clinicamente inadequado para receber mesilato de eribulina e atezolizumabe ou inadequado por qualquer outro motivo

• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária

  • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis
  • Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV

• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolipídica, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, autoimune doença da tireoide, vasculite ou glomerulonefrite

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

    • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares
    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de alclometasona 0,05%)
    • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais)
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
• Pacientes com tuberculose ativa (TB) são excluídos
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1
• Recebeu antibióticos orais ou intravenosos (IV) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1; pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo

• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo e até 5 meses após a última dose de atezolizumabe

  • A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março); os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o atezoluzumabe e a eribulina não foram formalmente testados na gravidez, mas têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com atezoluzumabe e eribulina, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com atezolizumabe e eribulina e por 2 semanas após a última dose