Atezolizumab med eller utan eribulinmesylat vid behandling av patienter med återkommande lokalt avancerad eller metastaserad urothelial cancer

Inklusionskriterier:

• Män eller kvinnor är > eller = 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av atezolizumab i kombination med eribulin hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av lokalt avancerad/ooperabel (ooperabel eller inte mottaglig för kirurgisk behandling) och/eller metastaserad transitional cell urotelial cancer i njurbäckenet, urinledaren, urinblåsan eller urinröret

• Förekomst av mätbar sjukdom som uppfyller följande kriterier:

  • Minst en lesion på >= 1,0 cm i långaxeldiameter för icke-lymfkörtlar eller >= 1,5 cm i kortaxeldiameter för lymfkörtlar som är seriell mätbar enligt RECIST 1.1 med antingen datoriserad tomografi eller magnetisk resonanstomografi eller panorama och nära -up färgfotografering med bromsok mätning; om det bara finns en målskada och det inte är en lymfkörtel bör den ha en långaxeldiameter på minst 1,5 cm
  • Lesioner som har genomgått strålbehandling måste visa radiografiska tecken på sjukdomsprogression baserat på RECIST 1.1 kan anses vara en målskada
• Arkiverad paraffininbäddad invasiv tumörvävnad eller nyligen erhållen biopsi måste finnas tillgänglig före den första dosen av studieläkemedlet för biomarköranalys; patienter måste erbjudas sekventiella biopsier vid baslinjen och 6 veckor, såvida inte detta skulle vara farligt enligt prövningens huvudprövare (PI). färska data tyder på oenighet mellan primär tumör och tumör från återfall eller metastaser med höga andelar PD-L1 SP142 positiva immunceller efter återfall
• PD-L1-status bestäms centralt av HistogeneX, som finansieras av studien, måste vara tillgänglig före randomisering av patienten för att möjliggöra stratifiering; KOMMERSIELL BEDÖMNING AV PD-L1-STATUS SOM ERHÅLLS LOKALT PÅ WEBBPLATSEN KOMMER INTE ATT UPPFYLJA BEHÖRIGHETSKRITERIER

• Ny, progressiv eller återkommande sjukdom inträffar

  • Under eller inom 12 månaders behandling med en platinainnehållande regim (cisplatin eller karboplatin eller ny platina) i antingen metastaserande eller perioperativ miljö
  • Hos förstahandspatienter definierade som cisplatin-olämpliga baserat på nedsatt njurfunktion (kreatininclearance beräknat med Cockcroft-Gault-metoden < 60 ml/min), hörselnedsättning grad 2 och/eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 2; dessa patienter kommer att vara kemoterapinaiva eller ha fått platinabaserad behandling i adjuvant eller neoadjuvant miljö mer än 12 månader före studiestart
• Kan ha fått upp till två tidigare rader av kemoterapi för avancerad sjukdom
• Adekvat återhämtning från eventuella biverkningar som är ett resultat av tidigare antineoplastisk behandling inklusive kemoterapi, biologisk terapi, riktad småmolekylär terapi, strålbehandling och kirurgi som fastställts av utredaren (och i samråd med studiens PI); i de flesta fall är adekvat återhämtning upplösning till =< grad 1 med undantag för alopeci av någon grad, grad 2 neuropati och/eller någon grad av hörselnedsättning
• Försökspersoner med kända hjärnmetastaser kommer att vara berättigade om de har slutfört den primära hjärnterapin (såsom strålbehandling av hela hjärnan, stereotaktisk strålkirurgi eller fullständig kirurgisk resektion) och om de har förblivit kliniskt stabila, asymtomatiska och utan steroider i minst 28 dagar
• Förväntad livslängd på >= 12 veckor
• Försökspersoner måste ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyter >= 2 500/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 75 000/mcL
• Hemoglobin >= 8 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (dock kan patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN inkluderas)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x ULN (ASAT och/eller ALAT =< 5 x ULN för patienter med lever medverkan)
• Alkaliskt fosfatas =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för patienter med dokumenterad leverpåverkan eller benmetastaser)
• Kreatininclearance >= 20 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault
• International normalized ratio (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; patienter som får terapeutisk antikoagulering, såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin, bör på en stabil dos)
• Alla kvinnor måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter beta-humant koriongonadotropin [B-hCG]) vid screeningbesöket och baslinjebesöket; ett graviditetstest måste utföras inom 72 timmar efter den första dosen av studieläkemedlet
• Administrering av atezolizumab och eribulin kan ha en negativ effekt på graviditeten och utgöra en risk för det mänskliga fostret, inklusive embryodödlighet; kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 5 månader (150 dagar) efter den sista dosen av studieagent; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Manliga försökspersoner som är partner till kvinnor i fertil ålder måste använda kondom och spermiedödande medel och deras kvinnliga partner om de är fertila måste använda en mycket effektiv preventivmetod som börjar minst 1 menstruationscykel innan studieläkemedel påbörjas, under hela studieperiod och under 150 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, såvida inte de manliga försökspersonerna är totalt sexuellt abstinenta eller har genomgått en framgångsrik vasektomi med bekräftad azoospermi eller om inte de kvinnliga partnerna har steriliserats kirurgiskt eller på annat sätt har visat sig vara sterila
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Försökspersonen måste vara villig och kunna följa alla aspekter av protokollet

• Patienter som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) är tillåtna i studien, men HIV-positiva patienter måste ha:

  • En stabil regim av högaktiv antiretroviral terapi (HAART) med kombinationsretrovirala medel som inte är CYP3A4-inducerare eller hämmare
  • Inget krav på samtidiga antibiotika eller svampdödande medel för att förebygga opportunistiska infektioner
  • Ett CD4-antal över 250 celler/mcL och en odetekterbar HIV-virusbelastning på standardpolymeraskedjereaktion (PCR)-baserade tester

Exklusions kriterier:

• Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation

• Patienter som har fått kemoterapi inom 3 veckor eller strålbehandling eller riktad behandling 2 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar (andra än alopeci) på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare; dock är följande terapier tillåtna:

  • Hormonersättningsterapi eller orala preventivmedel
  • Örtbehandling > 1 vecka före cykel 1, dag 1 (växtbaserad behandling avsedd som anticancerterapi måste avbrytas minst 1 vecka före cykel 1, dag 1)
  • Palliativ strålbehandling för skelettmetastaser > 2 veckor före cykel 1, dag 1

• Tidigare behandling med anti-PD-1, eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller vägmålinriktade medel eller eribulin

  • Patienter som har fått tidigare behandling med anti-CTLA-4 kan inskrivas, förutsatt att följande krav är uppfyllda:

    • Minst 12 veckor från den första dosen av anti-CTLA-4 och > 6 veckor från den sista dosen
    • Ingen historia av allvarliga immunrelaterade biverkningar från anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0)
• Behandling med något annat prövningsmedel inom 4 veckor före cykel 1, dag 1
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) inom 6 veckor före cykel 1, dag 1

• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor före cykel 1, dag 1

  • Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas
  • Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralkortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten
• Patienter som tar bisfosfonatbehandling för symtomatisk hyperkalcemi; användning av bisfosfonatterapi av andra skäl (t.ex. benmetastaser eller osteoporos) är tillåten
• Patienter som behöver behandling med en receptoraktivator av nukleär faktor kappa-B-ligand (RANKL)-hämmare (t.ex. denosumab) som inte kan avbryta behandlingen före behandling med atezolizumab

• Patienter med känd malignitet i det primära centrala nervsystemet (CNS) eller symtomatiska CNS-metastaser är uteslutna, med följande undantag:

  • Patienter med asymtomatisk obehandlad CNS-sjukdom kan inkluderas, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

    • Evaluerbar eller mätbar sjukdom utanför CNS
    • Inga metastaser till hjärnstammen, mellanhjärnan, pons, medulla, lillhjärnan eller inom 10 mm från den optiska apparaten (synnerver och chiasm)
    • Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning
    • Inget pågående krav på dexametason för CNS-sjukdom; patienter på en stabil dos antikonvulsiva medel är tillåtna
    • Ingen neurokirurgisk resektion eller hjärnbiopsi inom 28 dagar före cykel 1, dag 1

  • Patienter med asymtomatiskt behandlade CNS-metastaser kan inkluderas, förutsatt att alla kriterier som anges ovan är uppfyllda samt följande:

    • Radiografisk demonstration av förbättring efter avslutad CNS-riktad terapi och inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och screeningradiografiska studien
    • Ingen stereotaktisk strålning eller strålning från hela hjärnan inom 28 dagar före cykel 1, dag 1
    • Screening CNS-röntgenstudie >= 4 veckor från avslutad strålbehandling och >= 2 veckor från utsättande av kortikosteroider
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller andra rekombinanta humana antikroppar
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner eller eribulin
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som andra medel som används i studien
• Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling förutom basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi eller in situ cancer; patienter med annan känd malignitet är tillåtna så länge som annan cancer är i klinisk remission i minst 2 år före cykel 1 (C1) dag 1 (D1)

• Historik av betydande kardiovaskulär sjukdom, definierad som:

  • Kongestiv hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass III enligt NYHA funktionsklassificering
  • Instabil angina eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter inskrivning
  • Allvarlig hjärtarytmi
  • Ett förlängt QT/korrigerat QT (QTc)-intervall (QTc > 500 ms) visades på elektrokardiogram (EKG) vid screening eller baslinje; en historia av riskfaktorer för torsade de pointes (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom) eller användning av samtidig medicinering som förlänger QT/QTc-intervallet
• Autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren
• Kliniskt signifikant sjukdom som kräver medicinsk behandling inom 8 veckor eller en kliniskt signifikant infektion som kräver medicinsk behandling inom 4 veckor efter dosering
• Historia av organallotransplantat
• Aktivt hepatit b-virus (positivt hepatit b-ytantigen) eller aktivt hepatit c-virus (mätbar viral ribonukleinsyra [RNA] belastning med polymeraskedjereaktion) infektion
• Känd intolerans mot något av studieläkemedlen (eller något av hjälpämnena)
• Varje medicinskt eller annat tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle utesluta deltagande i en klinisk prövning eller utredarens tro att försökspersonen är medicinskt olämplig att få eribulinmesylat och atezolizumab eller olämplig av någon annan anledning

• Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; fet lever; och ärftlig leversjukdom

  • Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att de har ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest [antikropp mot hepatit B-kärnantigen]) är berättigade
  • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA

• Historik eller risk för autoimmun sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Bells pares, Guillain-Barre syndrom, autoimmun syndrom, autoimmun syndrom sköldkörtelsjukdom, vaskulit eller glomerulonefrit

  • Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    • Patienter med psoriasis måste genomgå en oftalmologisk undersökning för att utesluta okulära manifestationer
    • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA)
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider (t.ex. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %)
    • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare; högpotens eller orala steroider)
• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet; historia av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten
• Patienter med aktiv tuberkulos (TB) är uteslutna
• Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Tecken eller symtom på infektion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1
• Fick oral eller intravenös (IV) antibiotika inom 2 veckor före cykel 1, dag 1; patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång

• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien och upp till 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab

  • Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars); patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller någon gång under studien
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom atezoluzumab och eribulin inte har testats formellt under graviditeten men har potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med atezolizumab och eribulin, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med atezolizumab och eribulin och i 2 veckor efter sista dosen