再発局所進行性または転移性尿路上皮がん患者の治療におけるメシル酸エリブリン併用または非併用のアテゾリズマブ

包含基準:

• -男性または女性の年齢>または=インフォームドコンセントの時点で18歳。 18歳未満の患者におけるエリブリンと併用したアテゾリズマブの使用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されます
• -組織学的または細胞学的に確認された、局所進行/切除不能（手術不能または外科的治療に適していない）および/または腎盂、尿管、膀胱、または尿道の転移性移行上皮尿路上皮がんの診断

• -次の基準を満たす測定可能な疾患の存在：

  • -非リンパ節の長軸直径が1.0 cm以上、またはリンパ節の短軸直径が1.5 cm以上の少なくとも1つの病変で、RECIST 1.1に従って、コンピュータ断層撮影または磁気共鳴画像法、またはパノラマおよびクローズのいずれかを使用して連続的に測定可能-キャリパー測定によるカラー写真のアップ。標的病変が 1 つだけで、それがリンパ節ではない場合、長軸の直径は少なくとも 1.5​​ cm である必要があります。
  • 放射線療法を受けた病変は、RECIST 1.1 に基づいて疾患進行の X 線写真上の証拠を示す必要があります。標的病変と見なすことができます。
• アーカイブのパラフィン包埋侵襲性腫瘍組織または新たに得られた生検は、バイオマーカー分析のために治験薬の初回投与前に利用可能でなければなりません;患者は、試験の主任研究者 (PI) の意見でこれが危険である場合を除き、ベースラインと 6 週間で連続生検を提供する必要があります。最近のデータは、再発後の PD-L1 SP142 陽性免疫細胞の割合が高く、原発腫瘍と再発または転移による腫瘍との間の不一致を示唆しています。
• 層別化を可能にするために、患者の無作為化の前に、研究によって資金提供された HistogeneX によって中央で決定された PD-L1 ステータスが利用可能でなければなりません。サイトでローカルに取得された PD-L1 ステータスの商用評価は、適格基準を満たさない

• 新規、進行性または再発性疾患の発生

  • -プラチナを含むレジメン（シスプラチンまたはカルボプラチンまたは新規プラチナ）による治療中または12か月以内に、転移性または周術期の設定のいずれかで
  • -腎障害に基づいてシスプラチン不適格と定義された第一選択患者（Cockcroft-Gault法によって計算されたクレアチニンクリアランス<60 ml /分）、グレード2の難聴および/または東部共同腫瘍学グループ（ECOG）ステータス2; -これらの患者は化学療法を受けていないか、研究登録の12か月以上前にアジュバントまたはネオアジュバント設定でプラチナベースの治療を受けています
• 進行性疾患に対して最大 2 ラインの化学療法を以前に受けた可能性がある
• -化学療法、生物学的療法、標的小分子療法、放射線療法、手術を含む以前の抗腫瘍治療に起因する有害事象からの適切な回復。ほとんどの場合、適切な回復とは、グレード 1 未満の脱毛症、グレード 2 の神経障害、および/またはグレード 1 の聴力損失を除きます。
• 既知の脳転移を有する被験者は、一次脳療法（全脳放射線療法、定位放射線手術、または完全な外科的切除など）を完了し、臨床的に安定している場合、無症候性であり、少なくとも 28 日間ステロイドを使用していない場合に適格となります。
• >= 12週間の平均余命
• -被験者は0〜2のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスを持っている必要があります（カルノフスキー> = 60％）
• 白血球 >= 2,500/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 75,000/mcL
• ヘモグロビン >= 8 g/dL
• -総ビリルビン=<1.5 x施設の正常上限（ULN）（ただし、血清ビリルビンレベル=<3 x ULNの既知のギルバート病の患者が登録される場合があります）
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 3 x ULN (AST および/または ALT =< 5 x ULN 肝臓患者の場合)関与）
• -アルカリホスファターゼ = < 2.5 x ULN (=< 5 x ULN 文書化された肝臓への関与または骨転移がある患者の場合)
• クレアチニンクリアランス >= 20 mL/分/1.73 m^2 作成者: Cockcroft-Gault
• 国際正規化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）=< 1.5 x ULN（これは、治療的抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されます。低分子量ヘパリンまたはワルファリンなどの治療的抗凝固療法を受けている患者は、安定した用量で）
• -すべての女性は、スクリーニング訪問時およびベースライン訪問時に、血清または尿妊娠検査が陰性でなければなりません（最小感度25 IU / Lまたはベータヒト絨毛性ゴナドトロピン[B-hCG]の同等の単位）。 -妊娠検査は、治験薬の初回投与から72時間以内に実施する必要があります
• アテゾリズマブとエリブリンの投与は、妊娠に悪影響を及ぼし、胚致死を含むヒト胎児にリスクをもたらす可能性があります。 -出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、および最終投与後5か月（150日）の間、適切な避妊（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。研究エージェント;女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• -出産の可能性のある女性のパートナーである男性被験者は、コンドームと殺精子剤を使用する必要があり、出産の可能性のある女性のパートナーは、治験薬を開始する前の少なくとも1月経周期から始まる非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります。研究期間、および研究薬の最終投与後150日間、男性被験者が完全に性的に禁欲しているか、無精子症が確認された精管切除術に成功した場合、または女性パートナーが外科的に滅菌されていないか、または無菌であることが証明されている場合を除きます
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• -被験者は、プロトコルのすべての側面を喜んで順守できる必要があります

• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性の患者は研究に参加できますが、HIV陽性患者は以下を持っている必要があります：

  • CYP3A4誘導剤または阻害剤ではない併用レトロウイルス剤を使用した高活性抗レトロウイルス療法（HAART）の安定したレジメン
  • 日和見感染症の予防のための抗生物質または抗真菌剤の併用は必要ありません
  • CD4 数が 250 細胞/mcL を超え、標準的なポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) ベースの検査で HIV ウイルス負荷が検出されない

除外基準:

• -以前に同種骨髄移植または以前に固形臓器移植を受けた患者

• -3週間以内に化学療法または放射線療法または標的療法を受けた患者 研究に入る前の2週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）、または4つ以上投与された薬剤による有害事象（脱毛症以外）から回復していない患者数週間前。ただし、次の治療法は許可されています。

  • ホルモン補充療法または経口避妊薬
  • -サイクル1、1日目の1週間以上前のハーブ療法（抗がん療法として意図されたハーブ療法は、サイクル1、1日目の少なくとも1週間前に中止する必要があります）
  • -骨転移に対する緩和放射線療法 サイクル1、1日目の2週間以上前

• -抗PD-1、または抗PD-L1治療抗体または経路標的薬またはエリブリンによる以前の治療

  • 抗 CTLA-4 による前治療を受けた患者は、以下の要件が満たされている場合、登録することができます。

    • -抗CTLA-4の最初の投与から最低12週間、最後の投与から> 6週間
    • -抗CTLA-4による重篤な免疫関連の副作用の病歴はありません（国立がん研究所[NCI]有害事象の共通用語基準[CTCAE]バージョン5.0）
• -サイクル1、1日目前の4週間以内の他の治験薬による治療
• -全身免疫刺激剤（インターフェロン[IFN]-αまたはインターロイキン[IL]-2を含むが、これらに限定されない）による治療 サイクル1、1日目の6週間前

• -全身免疫抑制薬による治療（プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子を含むが、これらに限定されない[抗TNF]剤）サイクル1、1日目の2週間前

  • -急性、低用量、全身免疫抑制薬（吐き気のためのデキサメタゾンの1回投与など）を受けた患者が登録される場合があります
  • 起立性低血圧または副腎皮質機能不全の患者に対する吸入コルチコステロイドおよびミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）の使用は許可されています
• 症候性高カルシウム血症に対してビスフォスフォネート療法を受けている患者。 -他の理由（骨転移または骨粗鬆症など）でのビスフォスフォネート療法の使用は許可されています
• 核因子カッパBリガンドの受容体活性化因子（RANKL）阻害剤（例： アテゾリズマブによる治療前に中止できない患者

• 既知の中枢神経系（CNS）悪性腫瘍または症候性CNS転移を有する患者は除外されますが、次の例外があります。

  • 次のすべての基準が満たされている場合、無症候性の未治療の CNS 疾患の患者が登録される場合があります。

    • -CNS以外の評価可能または測定可能な疾患
    • 脳幹、中脳、脳橋、延髄、小脳、または視神経（視神経と視交叉）から10mm以内に転移がない
    • 頭蓋内出血や脊髄出血の既往がない
    • 中枢神経系疾患に対するデキサメタゾンの継続的な必要性はありません。一定量の抗けいれん薬を服用している患者は許可されます
    • -サイクル1、1日目前の28日以内に脳神経外科的切除または脳生検はありません

  • 上記のすべての基準に加えて、以下が満たされている場合、無症候性の治療を受けている CNS 転移を有する患者が登録される可能性があります。

    • -CNSに向けられた治療の完了時の改善のX線写真の実証、およびCNSに向けられた治療の完了とスクリーニングX線撮影研究との間の中間の進行の証拠なし
    • -サイクル1、1日目の前28日以内に定位放射線または全脳放射線なし
    • -中枢神経系の放射線検査のスクリーニング 放射線療法の完了から4週間以上、コルチコステロイドの中止から2週間以上
• -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品または他の組換えヒト抗体に対する既知の過敏症
• -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質またはエリブリンに対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴
• -研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍 皮膚の基底細胞癌、治癒の可能性のある治療を受けた皮膚の扁平上皮癌、または in situ 癌を除く;別の既知の悪性腫瘍を有する患者は、他の癌がサイクル1（C1）の1日目（D1）の少なくとも2年間臨床的寛解状態にある限り許可されます

• 次のように定義される重大な心血管疾患の病歴：

  • -NYHA機能分類によるニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIを超えるうっ血性心不全
  • -登録後6か月以内の不安定狭心症または心筋梗塞
  • 深刻な不整脈
  • スクリーニング時またはベースライン時の心電図（ECG）で示されたQT/補正QT（QTc）間隔の延長（QTc> 500ミリ秒）;トルサード ド ポワントの危険因子の病歴（心不全、低カリウム血症、QT 延長症候群の家族歴など）、または QT/QTc 間隔を延長する併用薬の使用
• -過去2年間に全身治療を必要とした自己免疫疾患
• -8週間以内に治療を必要とする臨床的に重大な病気、または投与後4週間以内に治療を必要とする臨床的に重大な感染症
• 同種臓器移植の歴史
• 活動性のb型肝炎ウイルス（b型肝炎表面抗原陽性）または活動性のc型肝炎ウイルス（ポリメラーゼ連鎖反応による測定可能なウイルスリボ核酸[RNA]負荷）感染
• -治験薬のいずれかに対する既知の不耐性（または賦形剤のいずれか）
• -治験責任医師の意見では、臨床試験への参加、または被験者が医学的にエリブリンメシル酸塩およびアテゾリズマブの投与に不適格であるという治験責任医師の信念、またはその他の理由で不適当であるという医学的またはその他の状態

• -アクティブなウイルス性、アルコール性、またはその他の肝炎を含む、既知の臨床的に重要な肝疾患;肝硬変;脂肪肝;遺伝性肝疾患

  • -過去または解決されたB型肝炎感染の患者（B型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陰性であり、抗HBc [B型肝炎コア抗原に対する抗体]抗体検査が陽性であると定義）は適格です
  • C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）でHCV RNAが陰性の場合にのみ適格です

• -全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ベル麻痺、ギランバレー症候群、多発性硬化症、自己免疫を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴またはリスク甲状腺疾患、血管炎、または糸球体腎炎

  • -安定した用量の甲状腺置換ホルモンで自己免疫性甲状腺機能低下症の病歴がある患者は適格かもしれません
  • -安定したインスリンレジメンで制御された1型糖尿病の患者は適格かもしれません

  • 湿疹、乾癬、皮膚症状のみを伴う慢性単純性白斑の患者 (例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます) は、以下の条件を満たす場合に許可されます。

    • 乾癬患者は、眼症状を除外するためにベースラインの眼科検査を受ける必要があります
    • 発疹は体表面積の 10% 未満でなければなりません (BSA)
    • 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所ステロイドのみが必要です (例: ヒドロコルチゾン 2.5%、酪酸ヒドロコルチゾン 0.1%、フルオシノロン 0.01%、デソニド 0.05%、ジプロピオン酸アルクロメタゾン 0.05%)。
    • -過去12か月以内に基礎疾患の急性増悪がない（ソラレンと紫外線A放射[PUVA]、メトトレキサート、レチノイド、生物製剤、経口カルシニューリン阻害剤を必要としない;高効力または経口ステロイド）
• -特発性肺線維症、肺炎（薬物誘発性を含む）、組織化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の組織化肺炎など）の病歴、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠; -放射線分野での放射線肺臓炎（線維症）の病歴が許可されている
• 活動性結核（TB）の患者は除外されます
• -サイクル1、1日目の前4週間以内の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません
• -サイクル1、1日目前の2週間以内の感染の徴候または症状
• -サイクル1、1日目の2週間前に経口または静脈内（IV）抗生物質を投与された; -予防的抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の予防のため）を受けている患者は適格です
• -サイクル1、1日目の前の28日以内の主要な外科的処置、または研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測

• -サイクル1、1日目の前4週間以内の弱毒生ワクチンの投与、または研究中にそのような弱毒生ワクチンが必要になると予想される、およびアテゾリズマブの最後の投与後最大5か月

  • インフルエンザの予防接種は、インフルエンザの流行期（10 月から 3 月頃）にのみ行う必要があります。 -患者は、サイクル1、1日目の4週間前、または研究中のいつでも、弱毒生インフルエンザワクチンを受けてはなりません
• -進行中または活動的な感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• アテゾルズマブとエリブリンは妊娠中に正式にテストされていませんが、催奇形性または流産作用の可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。アテゾリズマブとエリブリンによる母親の治療に続く授乳中の乳児の有害事象の未知の潜在的なリスクがあるため、母親がアテゾリズマブとエリブリンで治療され、最後の投与から 2 週間後に授乳を中止する必要があります。