Atezolizumab avec ou sans mésylate d'éribuline dans le traitement des patients atteints d'un cancer urothélial localement avancé ou métastatique récurrent

Critère d'intégration:

• Hommes ou femmes âgés de > ou = 18 ans au moment du consentement éclairé. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'atezolizumab en association avec l'éribuline chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de cancer urothélial à cellules transitionnelles localement avancé/non résécable (inopérable ou ne se prêtant pas à un traitement chirurgical) et/ou métastatique du bassinet du rein, de l'uretère, de la vessie ou de l'urètre

• Présence d'une maladie mesurable répondant aux critères suivants :

  • Au moins une lésion de >= 1,0 cm de diamètre de grand axe pour les ganglions non lymphatiques ou >= 1,5 cm de diamètre de petit axe pour les ganglions lymphatiques qui est mesurable en série selon RECIST 1.1 en utilisant soit la tomographie informatisée ou l'imagerie par résonance magnétique ou panoramique et rapprochée -up photographie couleur avec mesure au calibre; s'il n'y a qu'une seule lésion cible et qu'il ne s'agit pas d'un ganglion lymphatique, elle doit avoir un diamètre longitudinal d'au moins 1,5 cm
  • Les lésions qui ont subi une radiothérapie doivent montrer des preuves radiographiques de progression de la maladie sur la base de RECIST 1.1 peuvent être considérées comme une lésion cible
• Un tissu tumoral invasif d'archives inclus dans la paraffine ou une biopsie nouvellement obtenue doit être disponible avant la première dose du médicament à l'étude pour l'analyse des biomarqueurs ; les patients doivent se voir proposer des biopsies séquentielles au départ et à 6 semaines, sauf si, de l'avis de l'investigateur principal de l'essai (PI), cela serait dangereux ; des données récentes suggèrent une discordance entre la tumeur primaire et la tumeur de récidive ou de métastase avec des pourcentages élevés de cellules immunitaires PD-L1 SP142 positives après la récidive
• Le statut PD-L1 déterminé de manière centralisée par HistogeneX, qui est financé par l'étude, doit être disponible avant la randomisation du patient pour permettre la stratification ; L'ÉVALUATION COMMERCIALE DU STATUT PD-L1 OBTENU LOCALEMENT SUR LE SITE NE RÉPONDRA PAS AUX CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ

• Maladie nouvelle, évolutive ou récurrente

  • Pendant ou dans les 12 mois suivant le traitement avec un régime contenant du platine (cisplatine ou carboplatine ou nouveau platine) dans le cadre métastatique ou périopératoire
  • Chez les patients de première ligne définis comme inéligibles au cisplatine sur la base d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine calculée par la méthode Cockcroft-Gault < 60 ml/min), d'une perte auditive de grade 2 et/ou d'un statut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ; ces patients n'auront jamais reçu de chimiothérapie ou auront reçu un traitement à base de platine dans le cadre adjuvant ou néoadjuvant plus de 12 mois avant l'entrée dans l'étude
• Peut avoir reçu jusqu'à deux lignes antérieures de chimiothérapie pour une maladie avancée
• Récupération adéquate de tout événement indésirable résultant d'un traitement antinéoplasique antérieur, y compris la chimiothérapie, la thérapie biologique, la thérapie ciblée par petites molécules, la radiothérapie et la chirurgie, comme déterminé par l'investigateur (et en consultation avec le PI de l'étude ); dans la plupart des cas, une récupération adéquate est une résolution à =< grade 1, sauf pour l'alopécie de tout grade, la neuropathie de grade 2 et/ou la perte auditive de tout grade
• Les sujets présentant des métastases cérébrales connues seront éligibles s'ils ont terminé la thérapie cérébrale primaire (telle que la radiothérapie du cerveau entier, la radiochirurgie stéréotaxique ou la résection chirurgicale complète) et s'ils sont restés cliniquement stables, asymptomatiques et sans stéroïdes pendant au moins 28 jours
• Espérance de vie >= 12 semaines
• Les sujets doivent avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 (Karnofsky> = 60%)
• Leucocytes >= 2 500/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 75 000/mcL
• Hémoglobine >= 8 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (cependant, les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique = < 3 x LSN peuvent être inscrits)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN (AST et/ou ALT = < 5 x LSN pour les patients participation)
• Phosphatase alcaline =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique documentée ou des métastases osseuses)
• Clairance de la créatinine >= 20 mL/min/1,73 m^2 par Cockcroft-Gault
• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN (ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique, telle que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine, doivent être à dose stable)
• Toutes les femmes doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [B-hCG]) lors de la visite de dépistage et de la visite de référence ; un test de grossesse doit être effectué dans les 72 heures suivant la première dose du médicament à l'étude
• L'administration d'atezolizumab et d'éribuline peut avoir un effet indésirable sur la grossesse et présente un risque pour le fœtus humain, notamment de létalité embryonnaire ; les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 5 mois (150 jours) après la dernière dose de agent d'études; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Les sujets masculins qui sont partenaires de femmes en âge de procréer doivent utiliser un préservatif et un spermicide et leurs partenaires féminines, si elles sont en âge de procréer, doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace commençant au moins 1 cycle menstruel avant de commencer le ou les médicaments à l'étude, tout au long de la période d'étude, et pendant 150 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, à moins que les sujets masculins soient totalement abstinents sexuellement ou aient subi une vasectomie réussie avec azoospermie confirmée ou à moins que les partenaires féminines aient été stérilisées chirurgicalement ou qu'elles soient autrement prouvées stériles
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Le sujet doit être disposé et capable de se conformer à tous les aspects du protocole

• Les patients positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont autorisés à participer à l'étude, mais les patients séropositifs doivent avoir :

  • Un régime stable de traitement antirétroviral hautement actif (HAART) utilisant des agents rétroviraux combinés qui ne sont pas des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4
  • Aucune exigence d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes
  • Un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL et une charge virale VIH indétectable sur les tests standard basés sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR)

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une greffe d'organe solide

• Patients ayant reçu une chimiothérapie dans les 3 semaines ou une radiothérapie ou une thérapie ciblée 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables (autres que l'alopécie) dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt ; cependant, les thérapies suivantes sont autorisées :

  • Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux
  • Phytothérapie > 1 semaine avant le cycle 1, jour 1 (la phytothérapie destinée à un traitement anticancéreux doit être interrompue au moins 1 semaine avant le cycle 1, jour 1)
  • Radiothérapie palliative des métastases osseuses > 2 semaines avant le cycle 1, jour 1

• Traitement antérieur avec des anticorps thérapeutiques anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents ciblant la voie ou de l'éribuline

  • Les patients ayant reçu un traitement antérieur par anti-CTLA-4 peuvent être inclus, à condition que les conditions suivantes soient remplies :

    • Minimum de 12 semaines à compter de la première dose d'anti-CTLA-4 et > 6 semaines à compter de la dernière dose
    • Aucun antécédent d'effets indésirables sévères liés au système immunitaire de l'anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0)
• Traitement avec tout autre agent expérimental dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron [IFN]-alpha ou l'interleukine [IL]-2) dans les 6 semaines précédant le cycle 1, jour 1

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits
  • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée
• Patients prenant un traitement par bisphosphonates pour une hypercalcémie symptomatique ; l'utilisation d'un traitement par bisphosphonates pour d'autres raisons (par exemple, métastases osseuses ou ostéoporose) est autorisée
• Les patients nécessitant un traitement avec un inhibiteur de l'activateur du récepteur du ligand du facteur nucléaire kappa-B (RANKL) (par ex. denosumab) qui ne peuvent pas l'arrêter avant le traitement par l'atezolizumab

• Les patients présentant une tumeur maligne primaire connue du système nerveux central (SNC) ou des métastases symptomatiques du SNC sont exclus, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients atteints d'une maladie du SNC asymptomatique non traitée peuvent être recrutés, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

    • Maladie évaluable ou mesurable en dehors du SNC
    • Aucune métastase du tronc cérébral, du mésencéphale, du pont, de la moelle épinière, du cervelet ou à moins de 10 mm de l'appareil optique (nerfs optiques et chiasma)
    • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière
    • Aucune exigence continue de dexaméthasone pour les maladies du SNC ; les patients recevant une dose stable d'anticonvulsivants sont autorisés
    • Aucune résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1

  • Les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC traitées peuvent être recrutés, à condition que tous les critères énumérés ci-dessus soient remplis ainsi que les suivants :

    • Démonstration radiographique d'amélioration à la fin du traitement dirigé sur le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé sur le SNC et l'étude radiographique de dépistage
    • Aucun rayonnement stéréotaxique ou rayonnement du cerveau entier dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1
    • Étude radiographique de dépistage du SNC >= 4 semaines après la fin de la radiothérapie et >= 2 semaines après l'arrêt des corticostéroïdes
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion ou à l'éribuline
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau ayant subi un traitement potentiellement curatif ou du cancer in situ ; les patients atteints d'une autre tumeur maligne connue sont autorisés tant que l'autre cancer est en rémission clinique depuis au moins 2 ans avant le cycle 1 (C1) jour 1 (D1)

• Antécédents de maladie cardiovasculaire importante, définie comme :

  • Insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe III de la New York Heart Association (NYHA) selon la classification fonctionnelle de la NYHA
  • Angor instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'inscription
  • Arythmie cardiaque grave
  • Un intervalle QT/QT corrigé (QTc) prolongé (QTc > 500 ms) démontré sur l'électrocardiogramme (ECG) au dépistage ou au départ ; des antécédents de facteurs de risque de torsade de pointes (p. ex., insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long) ou l'utilisation concomitante de médicaments qui ont prolongé l'intervalle QT/QTc
• Maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années
• Maladie cliniquement significative nécessitant un traitement médical dans les 8 semaines ou infection cliniquement significative nécessitant un traitement médical dans les 4 semaines suivant l'administration
• Histoire de l'allogreffe d'organe
• Infection par le virus de l'hépatite b actif (antigène de surface de l'hépatite b positif) ou le virus de l'hépatite c actif (charge mesurable d'acide ribonucléique viral [ARN] avec réaction en chaîne par polymérase)
• Intolérance connue à l'un des médicaments à l'étude (ou à l'un des excipients)
• Toute condition médicale ou autre qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation à un essai clinique ou la conviction de l'investigateur que le sujet est médicalement inapte à recevoir le mésylate d'éribuline et l'atezolizumab ou inapte pour toute autre raison

• Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose; foie gras; et maladie héréditaire du foie

  • Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles
  • Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC

• Antécédents ou risque de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjogren, paralysie de Bell, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, maladie auto-immune maladie thyroïdienne, vascularite ou glomérulonéphrite

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles
  • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    • Les patients atteints de psoriasis doivent subir un examen ophtalmologique de base pour exclure les manifestations oculaires
    • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA)
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance (par exemple, hydrocortisone 2,5 %, butyrate d'hydrocortisone 0,1 %, fluocinolone 0,01 %, désonide 0,05 %, dipropionate d'alclométasone 0,05 %)
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; forte puissance ou stéroïdes oraux)
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique ; des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Les patients atteints de tuberculose (TB) active sont exclus
• Infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave
• Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1
• A reçu des antibiotiques oraux ou intraveineux (IV) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ; les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude

• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab

  • La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars); les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou à tout moment pendant l'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'atezoluzumab et l'éribuline n'ont pas été formellement testés pendant la grossesse, mais ont un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'atezoluzumab et l'éribuline, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'atezolizumab et l'éribuline et pendant 2 semaines après la dernière dose