Erytropoietiinin vaikutukset kognitioon ja hermotoimintaan mielialahäiriöissä (PreTEC-EPO)

Tähän tutkimukseen osallistuvat terveet ihmiset (alatutkimus 1) ja potilaat, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö tai toistuva unipolaarinen masennushäiriö osittaisessa tai täydellisessä remissiossa (määritelty arvoksi ≤ 14 Hamilton Depression Rating Scale 17 -kohdetta ja Young Mania Rating Scale -asteikolla vastaavasti (alatutkimus 2), joilla on objektiivisesti varmennettu kognitiivinen toimintahäiriö. Osallistujat rekrytoidaan Tanskan pääkaupunkiseudun mielenterveyspalveluiden psykiatrisista keskuksista, Tanskan pääkaupunkiseudun psykiatrikonsulteista sekä asiaankuuluvilla verkkosivuilla olevien ilmoitusten kautta.

Tutkimussuunnitelma sisältää 4 pääarviointia (perusarvio, viikko 3, viikko 13 ja 6 kuukauden seuranta hoidon päättymisen jälkeen) sekä viikoittaisen turvallisuuden seurannan ja tutkimuslääkityksen infuusiot 12 viikon hoitojakson aikana. Perusarviointi on jaettu 2 päivään, 1-3 päivän välein käytännön syistä ja kulumisen välttämiseksi. Perustason arvioinnin ensimmäisenä päivänä osallistujat tekevät fMRI-skannauksen. Toisena peruspäivänä osallistujat suorittavat arvioinnin, joka sisältää neuropsykologisen testauksen, verbaalisen älykkyysosamäärän arvioinnin ja kyselylomakkeiden täyttämisen, jotka koskevat subjektiivisia kognitiivisia vaivoja, elämänlaatua, toimintatasoa ja toimintakykyä sekä mielialan oireiden vakavuusarvioita. Toimintakykyä arvioidaan kliinikon arvioimalla haastattelulla ja suoritukseen perustuvalla tehtävällä. Kahden viikon hoidon jälkeen (eli 2 annosta EPO:ta tai suolaliuosta) toistetaan fMRI-skannaus, neuropsykologiset testit, mielialaarviot ja kyselylomakkeet subjektiivisista kognitiivisista vaikeuksista. Hoidon päätyttyä (viikko 13) ja 6 kuukauden seurannassa toistetaan neuropsykologiset testit, subjektiivisia kognitiivisia vaivoja, elämänlaatua ja toimintakykyä (itseraportoituja ja suoritusperusteisia) koskevat kyselylomakkeet. Viimeisten kolmen päivän unen määrä ja laatu arvioidaan ennen jokaista neljästä suuresta arviointiajankohdasta. Verinäytteet kerätään lähtötilanteessa, viikolla 3 ja 13, jotta voidaan arvioida prokognitiivisten vaikutusten mahdolliset veripohjaiset biomarkkerit.

Pharma Consulting Group AB (www.pharmaconsultinggroup.com) on suorittanut lohkosatunnaistuksen jokaiselle alatutkimusryhmälle sukupuolen ja iän mukaan ositettuna (alatutkimus 1: < tai >=30 vuotta; alatutkimus 2: < tai >=35 vuotta). Pharma Consulting Group suoritti myös teholaskennan ryhmämme aikaisemman RCT:n havaintojen perusteella, jotka arvioivat 8 viikon EPO-hoidon vaikutusta samaan kognitiiviseen yhdistelmäpisteeseen. Tässä tutkimuksessa kliinisesti merkittävän eron muutoksen EPO- ja suolaliuosryhmien välillä 12 viikon hoidon jälkeen oletetaan olevan vähintään 0,4 SD (vastaten kohtalaista vaikutuksen kokoa) primaaritulokseen nähden ja SD muutoksen ollessa 0,5. Olettaen, että keskeyttämisaste on 10 %, aiomme rekrytoida enintään n = 58 henkilöä jokaiseen alatutkimukseen, jotta saadaan täydelliset tietojoukot n = 52 osallistujalle alatutkimusta kohti.

Ensisijaisten, toissijaisten ja kolmannen asteen tulosten tiedot analysoidaan käyttämällä Mixed Models Design and Intention to Treat (ITT) -analyysejä. Funktionaaliset MRI-tiedot esikäsitellään ja analysoidaan FMRIB Expert Analysis Tool -työkalulla (FEAT) ja FSL:ssä toteutetulla "randomize"-algoritmilla (FMRIB Software Library; www.fmrib.ox.ac.uk/fsl). Funktionaaliset MRI-tiedot analysoidaan käyttämällä kiinnostavan alueen (ROI) analyysejä, jotta voidaan arvioida mahdollisia eroja hermoston aktiivisuudessa dorsaalisessa esiotsakuoressa ja hippokampuksessa EPO- ja lumeryhmien välillä 2 viikon hoidon jälkeen. Tutkivia kokoaivojen analyyseja tehdään hoitoon liittyvien aktiivisuuden muutosten arvioimiseksi muilla aivoalueilla. Kaikki erot hermoaktiivisuudessa hoitoryhmien välillä korreloivat mahdollisiin muutoksiin ensisijaisessa kognitiivisessa yhdistelmämittauksessa 2 viikon hoidon jälkeen (viikko 3) ja hoidon päättymisen jälkeen (viikko 13). Jos tämä korrelaatio on merkittävä, suoritetaan useita regressioanalyysejä mielialan oireiden, iän ja sukupuolen mukaan, jotta voidaan arvioida varhaisen hermotoiminnan muutoksen mahdollinen ennustusarvo mahdollisen prokognitiivisen tehon suhteen 12 viikon EPO-hoidon jälkeen.