Wpływ erytropoetyny na funkcje poznawcze i neuronalne w zaburzeniach nastroju (PreTEC-EPO)

Badanie to obejmie osoby zdrowe (badanie podrzędne 1) oraz pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym lub nawracającym zaburzeniem depresyjnym jednobiegunowym w częściowej lub pełnej remisji (zdefiniowanej jako wynik ≤14 w 17-punktowej skali oceny depresji Hamiltona i skali oceny manii Younga) , odpowiednio (podbadanie 2) z obiektywnie potwierdzoną dysfunkcją poznawczą. Uczestnicy będą rekrutowani z ośrodków psychiatrycznych w ramach usług w zakresie zdrowia psychicznego w regionie stołecznym Danii, konsultantów psychiatrów w regionie stołecznym Danii, a także poprzez reklamy na odpowiednich stronach internetowych.

Projekt badania obejmuje 4 główne oceny (poziom wyjściowy, tydzień 3, tydzień 13 i 6-miesięczną obserwację po zakończeniu leczenia) oraz cotygodniowe monitorowanie bezpieczeństwa i infuzje badanego leku podczas 12-tygodniowego okresu leczenia. Ocena wyjściowa jest podzielona na 2 dni w odstępie 1-3 dni ze względów praktycznych iw celu uniknięcia wyczerpania. Pierwszego dnia oceny podstawowej uczestnicy wykonają skan fMRI. Drugiego dnia wyjściowego uczestnicy dokonują oceny obejmującej testy neuropsychologiczne, werbalną ocenę IQ oraz wypełnianie kwestionariuszy dotyczących subiektywnych skarg poznawczych, jakości życia, poziomu funkcjonowania i wydolności funkcjonalnej, a także oceny nasilenia objawów nastroju. Zdolność funkcjonalną ocenia się za pomocą wywiadu ocenianego przez klinicystę i zadania opartego na wynikach. Po 2 tygodniach leczenia (tj. 2 dawkach EPO lub soli fizjologicznej) powtarza się badanie fMRI, testy neuropsychologiczne, ocenę nastroju i kwestionariusze dotyczące subiektywnych trudności poznawczych. Po zakończeniu leczenia (tydzień 13) i po 6 miesiącach obserwacji powtarzane są testy neuropsychologiczne, kwestionariusze dotyczące subiektywnych dolegliwości poznawczych, jakości życia i wydolności funkcjonalnej (samoopisowej i wydolnościowej). Ilość i jakość snu w ciągu ostatnich trzech dni jest oceniana przed każdym z 4 głównych punktów czasowych oceny. Próbki krwi są pobierane na początku badania, w 3. i 13. tygodniu w celu oceny potencjalnych biomarkerów krwi o działaniu prokognitywnym.

Pharma Consulting Group AB (www.pharmaconsultinggroup.com) przeprowadziła randomizację blokową dla każdej podgrupy badania z podziałem na płeć i wiek (badanie podrzędne 1: < lub >=30 lat; badanie podrzędne 2: < lub >=35 lat). Obliczenia mocy zostały również przeprowadzone przez Pharma Consulting Group na podstawie wyników poprzedniego RCT w naszej grupie oceniającego wpływ 8-tygodniowego leczenia EPO na ten sam złożony wynik poznawczy. W tym badaniu przyjmuje się, że istotna klinicznie zmiana różnicy między grupami otrzymującymi EPO i sól fizjologiczną po 12 tygodniach leczenia wynosi co najmniej 0,4 SD (co odpowiada umiarkowanej wielkości efektu) w stosunku do pierwotnego wyniku przy SD zmiany wynoszącej 0,5. Zakładając 10% wskaźnik rezygnacji, planujemy rekrutację do n=58 dla każdego badania podrzędnego, aby uzyskać kompletne zbiory danych dla n=52 uczestników na badanie podrzędne.

Dane z pierwszorzędowych, drugorzędowych i trzeciorzędowych wyników zostaną przeanalizowane przy użyciu mieszanych modeli projektowania i analiz zamiaru leczenia (ITT). Funkcjonalne dane MRI są wstępnie przetwarzane i analizowane za pomocą narzędzia FMRIB Expert Analysis Tool (FEAT) i algorytmu „randomizacji” zaimplementowanego w FSL (FMRIB Software Library; www.fmrib.ox.ac.uk/fsl). Funkcjonalne dane MRI są analizowane przy użyciu analiz obszaru zainteresowania (ROI) w celu oceny potencjalnych różnic w aktywności neuronów w grzbietowej korze przedczołowej i hipokampie między grupami EPO i placebo po 2 tygodniach leczenia. Prowadzone są eksploracyjne analizy całego mózgu w celu oceny związanej z leczeniem zmiany aktywności w innych obszarach mózgu. Wszelkie różnice w aktywności nerwowej między grupami terapeutycznymi są skorelowane z potencjalnymi zmianami w podstawowym złożonym pomiarze poznawczym po 2 tygodniach leczenia (tydzień 3) i po zakończeniu leczenia (tydzień 13). Jeśli ta korelacja jest znacząca, zostaną przeprowadzone analizy regresji wielokrotnej z dostosowaniem do objawów nastroju, wieku i płci, aby ocenić potencjalną wartość predykcyjną wczesnej zmiany aktywności nerwowej dla potencjalnej skuteczności propoznawczej po 12 tygodniach leczenia EPO.