Effetti dell'eritropoietina sulla cognizione e sull'attività neurale nei disturbi dell'umore (PreTEC-EPO)

Questo studio includerà persone sane (sottostudio 1) e pazienti con disturbo bipolare o disturbo depressivo unipolare ricorrente in remissione parziale o completa (definito come un punteggio di ≤14 sulla Hamilton Depression Rating Scale 17-item e sulla Young Mania Rating Scale , rispettivamente (sottostudio 2) con disfunzione cognitiva oggettivamente verificata. I partecipanti saranno reclutati dai centri psichiatrici nei servizi di salute mentale nella regione della capitale della Danimarca, consulenti psichiatri nella regione della capitale della Danimarca, nonché tramite pubblicità su siti Web pertinenti.

Il disegno dello studio comprende 4 valutazioni principali (basale, settimana 3, settimana 13 e un follow-up di 6 mesi dopo il completamento del trattamento) e il monitoraggio settimanale della sicurezza e le infusioni del farmaco in studio durante un periodo di trattamento di 12 settimane. La valutazione di base è suddivisa in 2 giorni, a distanza di 1-3 giorni per motivi pratici e per evitare attriti. Il primo giorno della valutazione di base, i partecipanti eseguiranno una scansione fMRI. Il secondo giorno di riferimento, i partecipanti completano una valutazione comprendente test neuropsicologici, valutazione del QI verbale e compilazione di questionari riguardanti disturbi cognitivi soggettivi, qualità della vita, livello di funzionamento e capacità funzionale, nonché valutazioni della gravità dei sintomi dell'umore. La capacità funzionale viene valutata utilizzando un'intervista valutata dal medico e un compito basato sulle prestazioni. Dopo 2 settimane di trattamento (cioè 2 dosi di EPO o soluzione salina) vengono ripetuti una scansione fMRI, test neuropsicologici, valutazioni dell'umore e questionari sulle difficoltà cognitive soggettive. Dopo il completamento del trattamento (settimana 13) e al follow-up a 6 mesi, vengono ripetuti i test neuropsicologici, i questionari riguardanti i disturbi cognitivi soggettivi, la qualità della vita e la capacità funzionale (autoriportata e basata sulle prestazioni). La quantità e la qualità del sonno negli ultimi tre giorni viene valutata prima di ciascuno dei 4 principali momenti di valutazione. I campioni di sangue vengono raccolti al basale, alla settimana 3 e 13 per la valutazione di potenziali biomarcatori ematici di effetti pro-cognitivi.

Pharma Consulting Group AB (www.pharmaconsultinggroup.com) ha condotto una randomizzazione a blocchi per ciascun sottogruppo di studio, stratificato per sesso ed età (sottostudio 1: < o >=30 anni; sottostudio 2: < o >=35 anni). Il calcolo della potenza è stato effettuato anche da Pharma Consulting Group sulla base dei risultati di un precedente RCT nel nostro gruppo che valutava l'effetto di 8 settimane di trattamento con EPO sullo stesso punteggio composito cognitivo. In questo studio, si presume che la variazione differenziale clinicamente rilevante tra i gruppi EPO e soluzione salina dopo 12 settimane di trattamento sia di almeno 0,4 SD (corrispondente a una dimensione dell'effetto moderata) sull'esito primario con DS della variazione di 0,5. Supponendo un tasso di abbandono del 10%, prevediamo di reclutare fino a n=58 per ogni sottostudio per ottenere set di dati completi per n=52 partecipanti per sottostudio.

I dati degli esiti primari, secondari e terziari saranno analizzati utilizzando le analisi Mixed Models Design e Intention to Treat (ITT). I dati della risonanza magnetica funzionale sono pre-elaborati e analizzati con FMRIB Expert Analysis Tool (FEAT) e l'algoritmo di "randomizzazione" implementato in FSL (FMRIB Software Library; www.fmrib.ox.ac.uk/fsl). I dati della risonanza magnetica funzionale vengono analizzati utilizzando analisi della regione di interesse (ROI) per valutare le potenziali differenze nell'attività neurale all'interno della corteccia prefrontale dorsale e dell'ippocampo tra i gruppi EPO e placebo dopo 2 settimane di trattamento. Vengono condotte analisi esplorative dell'intero cervello per valutare il cambiamento di attività correlato al trattamento in altre regioni del cervello. Eventuali differenze nell'attività neurale tra i gruppi di trattamento sono correlate con potenziali cambiamenti nella misura composita cognitiva primaria dopo 2 settimane di trattamento (settimana 3) e dopo il completamento del trattamento (settimana 13). Se questa correlazione è significativa, verranno eseguite analisi di regressione multipla con aggiustamento per sintomi dell'umore, età e sesso per valutare il potenziale valore predittivo del cambiamento precoce dell'attività neurale per la potenziale efficacia pro-cognitiva dopo 12 settimane di trattamento con EPO.