Wirkungen von Erythropoetin auf Kognition und neuronale Aktivität bei Stimmungsstörungen (PreTEC-EPO)

An dieser Studie werden gesunde Personen (Unterstudie 1) und Patienten mit bipolarer Störung oder rezidivierender unipolarer depressiver Störung in partieller oder vollständiger Remission (definiert als eine Punktzahl von ≤14 auf der Hamilton Depression Rating Scale 17-Items und der Young Mania Rating Scale) teilnehmen , bzw. (Teilstudie 2) mit objektiv belegter kognitiver Dysfunktion. Die Teilnehmer werden von Psychiatrischen Zentren der psychiatrischen Dienste in der dänischen Hauptstadtregion, beratenden Psychiatern in der dänischen Hauptstadtregion sowie durch Anzeigen auf relevanten Websites rekrutiert.

Das Studiendesign umfasst 4 Hauptbewertungen (Baseline, Woche 3, Woche 13 und eine 6-monatige Nachbeobachtung nach Abschluss der Behandlung) und wöchentliche Sicherheitsüberwachung und Infusionen der Studienmedikation während eines 12-wöchigen Behandlungszeitraums. Die Ausgangsbeurteilung ist aus praktischen Gründen und zur Vermeidung von Abnutzung in 2 Tage im Abstand von 1-3 Tagen unterteilt. Am ersten Tag der Basisbewertung führen die Teilnehmer einen fMRT-Scan durch. Am zweiten Baseline-Tag führen die Teilnehmer eine Bewertung durch, die neuropsychologische Tests, eine verbale IQ-Bewertung und das Ausfüllen von Fragebögen zu subjektiven kognitiven Beschwerden, Lebensqualität, Funktionsniveau und funktioneller Kapazität sowie zur Schweregradbewertung von Stimmungssymptomen umfasst. Die funktionale Kapazität wird anhand eines vom Arzt bewerteten Interviews und einer leistungsbasierten Aufgabe bewertet. Nach 2 Wochen Behandlung (d. h. 2 Dosen EPO oder Kochsalzlösung) werden ein fMRI-Scan, neuropsychologische Tests, Stimmungseinstufungen und Fragebögen zu subjektiven kognitiven Schwierigkeiten wiederholt. Nach Abschluss der Behandlung (Woche 13) und bei der Nachuntersuchung nach 6 Monaten werden die neuropsychologischen Tests, Fragebögen zu subjektiven kognitiven Beschwerden, Lebensqualität und Funktionskapazität (selbstberichtet und leistungsbasiert) wiederholt. Die Schlafquantität und -qualität in den letzten drei Tagen wird vor jedem der 4 Hauptbewertungszeitpunkte bewertet. Blutproben werden zu Studienbeginn, in Woche 3 und 13 zur Bewertung potenzieller blutbasierter Biomarker für prokognitive Wirkungen entnommen.

Pharma Consulting Group AB (www.pharmaconsultinggroup.com) hat eine Block-Randomisierung für jede Unterstudiengruppe durchgeführt, stratifiziert nach Geschlecht und Alter (Unterstudie 1: < oder >=30 Jahre; Unterstudie 2: < oder >=35 Jahre). Die Power-Berechnung wurde auch von der Pharma Consulting Group auf der Grundlage von Ergebnissen aus einer früheren RCT in unserer Gruppe durchgeführt, in der die Wirkung einer 8-wöchigen EPO-Behandlung auf denselben kognitiven Gesamtwert bewertet wurde. In dieser Studie wird angenommen, dass die klinisch relevante differenzielle Veränderung zwischen EPO- und Kochsalzlösungsgruppen nach 12-wöchiger Behandlung mindestens 0,4 SD (entsprechend einer moderaten Effektgröße) auf den primären Endpunkt mit einer SD der Änderung von 0,5 beträgt. Unter der Annahme einer Drop-out-Rate von 10 % planen wir, bis zu n=58 für jede Teilstudie zu rekrutieren, um vollständige Datensätze für n=52 Teilnehmer pro Teilstudie zu erhalten.

Daten aus den primären, sekundären und tertiären Ergebnissen werden mithilfe von Mixed Models Design und Intention to Treat (ITT)-Analysen analysiert. Funktionelle MRT-Daten werden mit dem FMRIB Expert Analysis Tool (FEAT) und dem in FSL (FMRIB Software Library; www.fmrib.ox.ac.uk/fsl) implementierten „Randomize“-Algorithmus vorverarbeitet und analysiert. Funktionelle MRT-Daten werden unter Verwendung von ROI-Analysen (Region of Interest) analysiert, um potenzielle Unterschiede in der neuralen Aktivität innerhalb des dorsalen präfrontalen Kortex und des Hippocampus zwischen EPO- und Placebo-Gruppen nach 2-wöchiger Behandlung zu bewerten. Explorative Ganzhirnanalysen werden durchgeführt, um behandlungsbedingte Aktivitätsänderungen in anderen Hirnregionen zu beurteilen. Jegliche Unterschiede in der neuralen Aktivität zwischen den Behandlungsgruppen werden mit potenziellen Änderungen des primären kognitiven Gesamtmaßes nach 2 Behandlungswochen (Woche 3) und nach Abschluss der Behandlung (Woche 13) korreliert. Wenn diese Korrelation signifikant ist, werden multiple Regressionsanalysen mit Anpassung für Stimmungssymptome, Alter und Geschlecht durchgeführt, um den potenziellen Vorhersagewert einer frühen Änderung der neuralen Aktivität für eine potenzielle prokognitive Wirksamkeit nach 12 Wochen EPO-Behandlung zu bewerten.