CAR-T-soluimmunoterapia pitkälle edenneelle keuhkosyövälle
CAR-T-soluimmunoterapian turvallisuus ja toksisuus potilailla, joilla on pitkälle edennyt keuhkosyöpä normaalihoidon epäonnistumisen jälkeen: yhden käden ja yhden keskuksen vaiheen I kliininen tutkimus
NSCLC-potilaat, jotka epäonnistuivat standardihoidoissa ja joilla oli positiivinen ohjelmoidun kuoleman ligandi 1 (PD-L1) -ekspressio, otettiin mukaan tähän tutkimukseen. Noin 22 pitkälle edennyt NSCLC-potilasta seulotaan kriteerien mukaisesti. Pätevät potilaat rekrytoidaan ja he allekirjoittavat tietoisen suostumuksen. Osallistujat viedään sairaalaan ja niille tehdään kliiniset tutkimukset.
Sopiva tilavuus ääreisverta otetaan (66 ml:sta 360 ml:aan, riippuu ruumiinpainosta ja veren rutiinitestistä) käyttämällä Ficoll-menetelmää perifeeristen verisolujen ja kerättyjen T-solujen sentrifugoimiseksi. PD-L1 CAR -geeni kloonataan lentivirusvektoriin, joka koostui T-soluaktivaatiomolekyyleistä (Cluster of Differentiation 137 (CD137/CD28) ja Cluster of Differentiation 3 (CD3) zeta intrasellulaarisista domeeneista) ja PD-L1 yksiketjuisista domeeneista. variaabeli fragmentti (scFv), joka on peräisin monoklonaalisen PD-L1-vasta-aineen vaihtelevista alueista. Sen jälkeen tutkijat pakkasivat pseudolentiviruspartikkeleita ihmisen alkion munuaissoluihin (293T), joita käytetään potilaista eristettyjen autologisten T-solujen transdusoimiseen. CAR-positiiviset T-lymfosyytit määritetään FACS:lla floresenssileimatulla vuohen anti-ihmis-F(ab')2:lla. Plasmidit, pseudolentiviruspartikkelit ja transdusoidut T-solut ovat määrättyjen testien alaisia kolmannen osapuolen toimesta.
Potilaat saavat leukodepletion kemoterapiaa (syklofosfamidi: 250 mg/m^2 × 3 päivää; fludarabiini: 25 mg/m^2 × 3 päivää). Päivää myöhemmin kemoterapeuttiset vaikutukset arvioitiin. PD-L1 CAR-T-soluja infusoidaan päivänä 0 10 %:lla, päivänä 3 30 %:lla ja päivänä 7 60 %:lla (kokonaismäärä on (1-2) × 10^6/kg). Potilaita seurataan tarkasti mahdollisten haittavaikutusten varalta, ja jos niitä ilmenee, heille annetaan tukihoitoa.
Potilaat kotiutetaan päivänä 14 ja heitä seurataan kahden vuoden ajan tutkimussuunnitelman mukaisesti eli kerran kuukaudessa kolmen ensimmäisen kuukauden ajan; kerran kahdessa kuukaudessa ensimmäisen vuoden aikana; sen jälkeen neljännesvuosittain toisena vuonna. PD-L1 CAR-T -solujen pysymistä verenkierrossa seurataan fluoresoivalla aktivoidulla solulajittelulla (FACS) ja polymeraasiketjureaktiolla (PCR). Jos potilaalle tehdään ydinneulabiopsia, CAR-positiivisten solujen infiltraatio kasvainkudoksessa arvioidaan immunohistokemialla (IHC). CAR-T-soluimmunoterapian turvallisuusprofiilia ja kasvainten vastaista tehoa arvioidaan koko prosessin aikana CTCAE v4.1:n ja RECIST v1.1:n perusteella.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Keuhkosyövän sairastuvuus ja kuolleisuus ovat kaikkien pahanlaatuisten kasvaimien ensimmäisellä sijalla. Vaikka kohdennettu hoito, kuten epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) tyrosiinikinaasin estäjät (TKI) ja aktivoitu lymfosyyttikinaasi (ALK)-TKI, voivat pidentää ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) sairastavien potilaiden eloonjäämistä, lääkeresistenssi esiintyy lähes väistämättä.
Viime vuosina PD-L1/PD-1-vasta-aineet, kuten nivolumabi ja pembrolitsumabi, ovat osoittaneet tyydyttävää terapeuttista potentiaalia syöpien, kuten melanooman ja keuhkosyövän, hoidossa. Uusimmat kliiniset tutkimukset osoittavat, että anti-PD-1- tai PD-L1-vasta-ainehoito voi pidentää potilaiden eloonjäämistä, mutta itse asiassa vain 20 % potilaista hyötyi siitä.
Kimeerinen antigeenireseptori T-solu (CAR-T) oli geneettisesti muunneltuja T-lymfosyyttejä pseudolentiviraalisella transduktiolla, jotta niille saatiin korkea sitoutumisaffiniteetti ja spesifisyys kasvainantigeenille. Tämän affiniteetin tarjosi CAR, riippumatta suuresta histokompatibiliteettikompleksista (MHC).
CAR-T-soluimmunoterapia oli osoittanut valtavaa menestystä akuutin lymfosyyttisen leukemian (ALL) hoidossa. Cluster of Differentiation (CD)-19 CAR-T-soluhoito arkistoitu jopa 92 %:n täydelliseksi vasteeksi refraktaariselle ja toistuvalle ALL:lle. Kun potilaille annettiin Her2/neu-kohteena olevia CAR-T-soluja, havaittiin kuolleisuus kardiopulmonaaliseen vajaatoimintaan johtuen Her2/neu:n heikosta ekspressiosta keuhkojen epiteelisoluissa. Sitä vastoin Her2/neu-vasta-ainetta (trastutsumabia) käytetään laajalti turvallisesti klinikoilla rintasyöpäpotilaiden hoitoon. Se viittaa vahvasti siihen, että CAR-T-solut ovat tehokkaampia.
Siten tutkijat olettivat, että CAR-kohdennettu kasvainsolu PD-L1 parantaisi merkittävästi CAR-T-solujen tehokkuutta ja laajentaisi niiden käyttöä kiinteiden kasvainten, erityisesti keuhkosyövän, hoidossa. Tutkijat suunnittelivat ja kloonasivat PD-L1 CAR-geenin, joka kohdistuu kasvainsoluissa ilmentyvään PD-L1:een. Ottaen huomioon, että PD-L1 CAR-T-solut voivat tehokkaasti tappaa paitsi PD-L1-positiivisia kasvainsoluja in vivo myös immunosuppressiivisia soluja (kuten myeloidista johdettuja suppressorisoluja (MDSC)) kasvaimien sisällä, ne voivat parantaa merkittävästi immunosuppressiivisten kasvainten mikroympäristöä. Näin ollen ne voivat palauttaa kasvaimeen infiltroituneiden T-lymfosyyttien (TIL:ien) toiminnan saavuttaakseen synergistisen vaikutuksen, joka tappaa kasvainsoluja, mikä voi suuresti tehostaa PD-L1 CAR-T -solujen tappavia vaikutuksia kasvainsoluihin, jopa eliminoida kasvaimia.
Prekliiniset tutkimukset osoittivat, että PD-L1 CAR-T -solut saattoivat aktivoida ja niillä oli merkittäviä tappavia vaikutuksia PD-L1-positiivisiin kasvainsoluihin in vitro. Ne estivät kasvaimen kasvua, kun taas mitään ilmeistä toksisuutta ei ole havaittu hiiren ksenograftimalleissa. Tutkijat päättävät selvittää uusien CAR-T-solujen turvallisuutta ja tehoa vaiheen I kliinisessä tutkimuksessa edenneiden NSCLC-potilaiden hoidossa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Guangdong
-
Guangzhou, Guangdong, Kiina, 510060
- Sun Yat-sen University Cancer Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Koehenkilöillä diagnosoitiin NSCLC patologian perusteella ja kliinisissä vaiheissa ⅢB/Ⅳ Kansainvälisen syövänvalvontaliiton/Amerikan syöpäsekakomitean (UICC/AJCC) 8. jaksotusjärjestelmän perusteella tai sairaus on uusiutunut tai edennyt monimuotohoidon (sädehoidon) jälkeen. , kirurginen leikkaus tai radikaali sädehoito/kemoterapia paikallisten pitkälle edenneiden leesioiden hoitoon).
- Potilaat, joiden uusiutuva tai pitkälle edennyt NSCLC on edennyt tavanomaisten hoitojen (leikkaus, sädehoito ja kohdennettava hoito, ei sisällä PD-1/PD-L1-tarkistuspisteen estohoitoa) jälkeen tai jotka ovat haluttomia saamaan kemoterapiaa.
- Koehenkilöiden tulee ottaa uudelleen ydinneulabiopsia kerätäkseen vähintään yhden tuoreen biopsian ja vähintään 10 värjäytymätöntä leikettä ennen värväystä.
- TKI tai kemoterapia tulee lopettaa vähintään 21 päivää ennen kliinisen tutkimuksen päivää 0, kun taas keuhkosyövän sädehoito vähintään 6 kuukautta ennen kliinisen tutkimuksen päivää 0. Koehenkilöille on tehtävä lähtötilanteen kuvantaminen sen jälkeen, kun aiemmat hoidot on keskeytetty.
- Leesiot on havaittava TT:llä tai MRI:llä RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti. Kasvainkuvaus tulee tehdä vähintään 28 päivää ennen kliinisen tutkimuksen aloittamista.
- Ikä>=18 vuotta ja paino >=40kg.
- PD-L1 on positiivinen IHC:llä progressiivisen keuhkosyövän kudosbiopsioissa standardihoitojen jälkeen (>10 %). FDA:n hyväksymää Ventana PD-L1:tä (SP142) käytetään havaitsemaan PD-L1:n ilmentymistaso osallistuneiden potilaiden keuhkosyöpäleikkeissä.
- Elinajanodote> = 12 viikkoa
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -pistemäärä ≤ 2
- Veriraskaustestien tulee olla negatiivisia 14 päivän kuluessa ennen kuin hedelmällisessä iässä oleva nainen aloittaa hoidon ja suostuu käyttämään ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on enintään 1 % vuodessa viimeiseen seurantaan asti. Ehkäisymenetelmät, joiden epäonnistumisprosentti ei ole yli 1 % vuodessa sisältävät munanjohtimien sidontaa, vasektomiaa, hormonaalisia ehkäisyvalmisteita, kohdunsisäistä hormonin vapauttamisjärjestelmää ja kuparisia kohdunsisäisiä välineitä (IUD).
Hematologian sekä maksan ja munuaisten toiminnan tulee täyttää seuraavat laboratorioarvot. Nämä laboratoriotutkimukset on suoritettava 7 päivää ennen ensimmäistä terapeuttista soluinfuusiota.
Testit ja laboratorioarvot:
Hematologia:
- Valkosolut (WBC): >=3,5*10^9/l;
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC): >=1,5*10^9/l;
- Hemoglobiini (HGB): >=90 g/l;
- Verihiutale (PLT): >=80*10^9/l;
Veren hyytymistoiminto:
PT、APTT、FIB、TT: normaaleissa rajoissa;
Maksan toiminta:
- Asparagiinitransaminaasi (AST):
- Alaniiniaminotransferaasi (ALT):
- Kokonaisbilirubiini (TIBC):
Munuaisten toiminta:
Seerumin kreatiniini (CR):
- Koehenkilöt ovat halukkaita osallistumaan tähän tutkimukseen ja suostuvat allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen.
Poissulkemiskriteerit:
Koehenkilöt, jotka saavat systemaattista steroidihoitoa 3 päivää ennen ensimmäistä soluhoitoa.
Ilmoitus:
- Kortikosteroideja voidaan käyttää haittatapahtuman (AE) ja vakavan haittatapahtuman (SAE) hoitoon kokeellisen solukäsittelyn jälkeen.
- Koehenkilöt, jotka saavat steroidikorvaushoitoa päivittäin, voidaan ottaa mukaan kliiniseen tutkimukseen. Prednisonihoito annoksella 5-7,5 mg/vrk on korvaushoitoa.
- Kliiniseen tutkimukseen sallitaan myös koehenkilöt, jotka saavat vastaavan annoksen hydrokortisonihoitoa korvaushoitona.
- Koehenkilöt, jotka ovat saaneet systemaattista sytotoksista kemoterapiaa, biologista hoitoa tai suuria leikkauksia 3 viikkoa ennen ensimmäistä kokeellisen soluterapian annosta tai henkilöt, jotka ovat saaneet keuhkosäteilyä yli 30 harmaa (Gy) 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä kokeellisen soluhoidon annosta.
- Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa soluhoitoa, kuten CAR-T- ja sytokiini-indusoituja tappajasoluja (CIK) tai anti-PD-1- tai anti-PD-L1-vasta-ainehoitoa.
Potilaat, joilla on vahvistettu keskushermoston etäpesäke ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus.
Ilmoitus:
Koehenkilöt, jotka ovat saaneet aivometastaasihoitoja, ovat sallittuja tässä tutkimuksessa, mikäli koehenkilöiden tila on vakaa (ei keskushermosto-oireita) eikä radiologisia todisteita uudesta tai laajasta aivoetäpesäkkeestä löydy vähintään 4 viikon kuluttua hoidoista (kuten leikkauksesta). tai RT). Koehenkilöiden tulee keskeyttää hormonihoito vähintään 3 päivää ennen ensimmäistä kokeellisen soluhoidon annosta.
Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus ja jotka tarvitsevat systemaattista hoitoa (kuten sairautta parantavia lääkkeitä, kortikosteroideja ja immunosuppressiivisia lääkkeitä) viimeisen 2 vuoden aikana.
Ilmoitus:
Korvaushoitoa (tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen toimintahäiriön hoitoon) ei pidetä systemaattisena hoitona. Koehenkilöt, jotka tarvitsevat inhalaatiokortikosteroidihoitoa, voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen. Tähän tutkimukseen voidaan ottaa mukaan potilaita, joilla on vitiligo tai lasten astman tai allergisten sairauksien pitkäaikainen remissio.
- Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkokuume tai joilla on ollut keuhkokuume suun kautta tai suonensisäisellä steroidihoidolla.
- Koehenkilöt, joiden lymfosyyttejä on vaikea transdusoida (
- Koehenkilöt, joille on tehty allo- tai kiinteä elinsiirto.
- Koehenkilöt, jotka ovat saaneet tai saavat eläviä rokotteita 30 päivää ennen ensimmäistä kokeellista solukäsittelyä. Inaktivoitu kausi-influenssarokotus on sallittu.
- Potilaat, joilla on aktiivinen infektio ja jotka tarvitsevat systemaattista suonensisäistä hoitoa.
- Potilaat, joilla on ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV 1/2 -vasta-ainepositiivinen) infektio.
- Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C. Potilaat, joilla on HBsAg-positiivinen, suljetaan pois. Aktiivisen hepatiitti C:n määritelmä on, että hepatiitti C -vasta-aine on positiivinen, kun taas kvantitatiiviset hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA-tulokset ylittävät alarajan.
- Potilaat, joilla on ollut mielenterveyshäiriöitä tai huumeiden väärinkäyttöä, jotka voivat vaikuttaa hoitomyöntyvyyteen.
- Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät tai joiden odotetaan olevan raskaana tutkimuksen aikana (seulonnasta ja 60 päivään viimeisen kokeellisen solukäsittelyn jälkeen) tai miehet, joiden vaimot ovat raskaana.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Yksikäsi
CAR-T-solut edenneen keuhkosyövän hoitoon.
Tällä tutkimuksella on vain yksi käsi.
Kaikki osallistujat osallistuvat seulontaan ja täyttävät kliiniselle hoidolle asetetut kriteerit.
PD-L1 CAR-T-soluja infusoidaan päivänä 0 10 %:lla, päivänä 3 30 %:lla ja päivänä 7 60 %:lla (1-2) x 10^6/kg PD-L1 CAR-T-soluja yhteensä.
|
Lääke: fludarabiini. Päivinä -4 - -2 fludarabiinia (25 mg/m2) infusoidaan 3 peräkkäisenä päivänä; Lääke: syklofosfamidi. Päivinä -4 - -2 syklofosfamidia (250 mg/m2) infusoidaan 3 peräkkäisenä päivänä. Potilaat saavat yllä olevaa kemoterapiaa lymfosyyttien vähenemiseen ja sen jälkeen PD-L1 CAR-T -soluja. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla on PD-L1 CAR-T -soluhoitoon liittyviä hoidon aiheuttamia haittatapahtumia
Aikaikkuna: Keskimäärin 2 vuotta CAR-T-soluinfuusion päivämäärästä tutkimuksen loppuunsaattamiseen
|
Arvioitu hoitoon liittyvien haittatapahtumien, jotka on kirjattu tapausraporttilomakkeeseen, elintoimintojen, laboratoriomuuttujien, fyysisen tutkimuksen, EKG:n perusteella. Hoidon aiheuttamat haittatapahtumat arvioidaan ja kirjataan CTCae v4.02:n mukaisesti. Tilastollista analyysiä ei tehty, koska tutkimus lopetettiin sen jälkeen, kun vain yksi potilas oli saanut hoitoa. |
Keskimäärin 2 vuotta CAR-T-soluinfuusion päivämäärästä tutkimuksen loppuunsaattamiseen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Täydellisen (CR) tai osittaisen (PR) kasvainvasteen kokeneiden osallistujien määrä
Aikaikkuna: Joka kolmas kuukausi opintojen päättymisen jälkeen, keskimäärin 2 vuotta
|
Kasvainvaste arvioidaan RECIST V1.1:n mukaisesti.
Kokonaisvasteprosentti laskettuna PR- tai CR-lukujen perusteella / kaikki hoitoa saaneet potilaat.
Taudin hallintaaste laskettuna CR PR:n ja vakaan taudin lukumäärällä / kaikki hoitoa saaneet potilaat.
|
Joka kolmas kuukausi opintojen päättymisen jälkeen, keskimäärin 2 vuotta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
PD-L1 CAR-T -solujen valvontaa saaneiden potilaiden määrä in vivo
Aikaikkuna: Päivä 7 CAR-T-soluinfuusion jälkeen ja 2 kuukauden välein 2 vuoteen asti
|
Laskettiin CAR-T-solujen olemassaolo ajan mukaan infuusion jälkeen käyttämällä virtaussytometriaa PD-L1 CAR-T-solujen laskemiseen.
|
Päivä 7 CAR-T-soluinfuusion jälkeen ja 2 kuukauden välein 2 vuoteen asti
|
|
Perifeerisen veren toiminnallisten B-solujen määrän arviointi.
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 7 ja 30 CAR-T-soluinfuusion jälkeen
|
CAR-T-soluhoitojen immuunitoimintojen korrelaatioiden ja hoidon turvallisuuden ja tehokkuuden tutkiminen.
|
Lähtötilanne, päivä 7 ja 30 CAR-T-soluinfuusion jälkeen
|
|
Perifeerisen veren toiminnallisten T-solujen määrän arviointi.
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 7 ja 30 CAR-T-soluinfuusion jälkeen
|
CAR-T-soluhoitojen immuunitoimintojen korrelaatioiden ja hoidon turvallisuuden ja tehokkuuden tutkiminen.
|
Lähtötilanne, päivä 7 ja 30 CAR-T-soluinfuusion jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Li Zhang, M.D., Sun Yat-sen University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64. doi: 10.1038/nrc3239.
- Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csoszi T, Fulop A, Gottfried M, Peled N, Tafreshi A, Cuffe S, O'Brien M, Rao S, Hotta K, Leiby MA, Lubiniecki GM, Shentu Y, Rangwala R, Brahmer JR; KEYNOTE-024 Investigators. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833. doi: 10.1056/NEJMoa1606774. Epub 2016 Oct 8.
- Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Crino L, Eberhardt WE, Poddubskaya E, Antonia S, Pluzanski A, Vokes EE, Holgado E, Waterhouse D, Ready N, Gainor J, Aren Frontera O, Havel L, Steins M, Garassino MC, Aerts JG, Domine M, Paz-Ares L, Reck M, Baudelet C, Harbison CT, Lestini B, Spigel DR. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35. doi: 10.1056/NEJMoa1504627. Epub 2015 May 31.
- Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.
- Wolchok JD, Hoos A, O'Day S, Weber JS, Hamid O, Lebbe C, Maio M, Binder M, Bohnsack O, Nichol G, Humphrey R, Hodi FS. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res. 2009 Dec 1;15(23):7412-20. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1624. Epub 2009 Nov 24.
- Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, Chow LQ, Vokes EE, Felip E, Holgado E, Barlesi F, Kohlhaufl M, Arrieta O, Burgio MA, Fayette J, Lena H, Poddubskaya E, Gerber DE, Gettinger SN, Rudin CM, Rizvi N, Crino L, Blumenschein GR Jr, Antonia SJ, Dorange C, Harbison CT, Graf Finckenstein F, Brahmer JR. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1627-39. doi: 10.1056/NEJMoa1507643. Epub 2015 Sep 27.
- Zou W, Chen L. Inhibitory B7-family molecules in the tumour microenvironment. Nat Rev Immunol. 2008 Jun;8(6):467-77. doi: 10.1038/nri2326.
- Gajewski TF, Schreiber H, Fu YX. Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment. Nat Immunol. 2013 Oct;14(10):1014-22. doi: 10.1038/ni.2703.
- Savoldo B, Ramos CA, Liu E, Mims MP, Keating MJ, Carrum G, Kamble RT, Bollard CM, Gee AP, Mei Z, Liu H, Grilley B, Rooney CM, Heslop HE, Brenner MK, Dotti G. CD28 costimulation improves expansion and persistence of chimeric antigen receptor-modified T cells in lymphoma patients. J Clin Invest. 2011 May;121(5):1822-6. doi: 10.1172/JCI46110. Epub 2011 Apr 11.
- Kochenderfer JN, Dudley ME, Kassim SH, Somerville RP, Carpenter RO, Stetler-Stevenson M, Yang JC, Phan GQ, Hughes MS, Sherry RM, Raffeld M, Feldman S, Lu L, Li YF, Ngo LT, Goy A, Feldman T, Spaner DE, Wang ML, Chen CC, Kranick SM, Nath A, Nathan DA, Morton KE, Toomey MA, Rosenberg SA. Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor. J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):540-9. doi: 10.1200/JCO.2014.56.2025. Epub 2014 Aug 25.
- Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, Cui YK, Delbrook C, Feldman SA, Fry TJ, Orentas R, Sabatino M, Shah NN, Steinberg SM, Stroncek D, Tschernia N, Yuan C, Zhang H, Zhang L, Rosenberg SA, Wayne AS, Mackall CL. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 2015 Feb 7;385(9967):517-528. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61403-3. Epub 2014 Oct 13.
- Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity. 2004 Aug;21(2):137-48. doi: 10.1016/j.immuni.2004.07.017.
- Kochenderfer JN, Dudley ME, Feldman SA, Wilson WH, Spaner DE, Maric I, Stetler-Stevenson M, Phan GQ, Hughes MS, Sherry RM, Yang JC, Kammula US, Devillier L, Carpenter R, Nathan DA, Morgan RA, Laurencot C, Rosenberg SA. B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokine-associated toxicity in a clinical trial of anti-CD19 chimeric-antigen-receptor-transduced T cells. Blood. 2012 Mar 22;119(12):2709-20. doi: 10.1182/blood-2011-10-384388. Epub 2011 Dec 8.
- Davila ML, Riviere I, Wang X, Bartido S, Park J, Curran K, Chung SS, Stefanski J, Borquez-Ojeda O, Olszewska M, Qu J, Wasielewska T, He Q, Fink M, Shinglot H, Youssif M, Satter M, Wang Y, Hosey J, Quintanilla H, Halton E, Bernal Y, Bouhassira DC, Arcila ME, Gonen M, Roboz GJ, Maslak P, Douer D, Frattini MG, Giralt S, Sadelain M, Brentjens R. Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2014 Feb 19;6(224):224ra25. doi: 10.1126/scitranslmed.3008226.
- Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics, 1999. CA Cancer J Clin. 1999 Jan-Feb;49(1):8-31, 1. doi: 10.3322/canjclin.49.1.8.
- Novello S, Le Chevalier T. Chemotherapy for non-small-cell lung cancer. Part 1: Early-stage disease. Oncology (Williston Park). 2003 Mar;17(3):357-64.
- Ettinger DS, Wood DE, Akerley W, Bazhenova LA, Borghaei H, Camidge DR, Cheney RT, Chirieac LR, D'Amico TA, Demmy TL, Dilling TJ, Govindan R, Grannis FW Jr, Horn L, Jahan TM, Komaki R, Kris MG, Krug LM, Lackner RP, Lanuti M, Lilenbaum R, Lin J, Loo BW Jr, Martins R, Otterson GA, Patel JD, Pisters KM, Reckamp K, Riely GJ, Rohren E, Schild S, Shapiro TA, Swanson SJ, Tauer K, Yang SC, Gregory K, Hughes M. Non-small cell lung cancer, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2014 Dec;12(12):1738-61. doi: 10.6004/jnccn.2014.0176.
- Sholl LM, Aisner DL, Varella-Garcia M, Berry LD, Dias-Santagata D, Wistuba II, Chen H, Fujimoto J, Kugler K, Franklin WA, Iafrate AJ, Ladanyi M, Kris MG, Johnson BE, Bunn PA, Minna JD, Kwiatkowski DJ; LCMC Investigators. Multi-institutional Oncogenic Driver Mutation Analysis in Lung Adenocarcinoma: The Lung Cancer Mutation Consortium Experience. J Thorac Oncol. 2015 May;10(5):768-777. doi: 10.1097/JTO.0000000000000516.
- Johnson DB, Sosman JA. Therapeutic Advances and Treatment Options in Metastatic Melanoma. JAMA Oncol. 2015 Jun;1(3):380-6. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.0565.
- Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, Patnaik A, Aggarwal C, Gubens M, Horn L, Carcereny E, Ahn MJ, Felip E, Lee JS, Hellmann MD, Hamid O, Goldman JW, Soria JC, Dolled-Filhart M, Rutledge RZ, Zhang J, Lunceford JK, Rangwala R, Lubiniecki GM, Roach C, Emancipator K, Gandhi L; KEYNOTE-001 Investigators. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2018-28. doi: 10.1056/NEJMoa1501824. Epub 2015 Apr 19.
- Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44
- Chen N, Fang W, Zhan J, Hong S, Tang Y, Kang S, Zhang Y, He X, Zhou T, Qin T, Huang Y, Yi X, Zhang L. Upregulation of PD-L1 by EGFR Activation Mediates the Immune Escape in EGFR-Driven NSCLC: Implication for Optional Immune Targeted Therapy for NSCLC Patients with EGFR Mutation. J Thorac Oncol. 2015 Jun;10(6):910-23. doi: 10.1097/JTO.0000000000000500.
- Jia M, Feng W, Kang S, Zhang Y, Shen J, He J, Jiang L, Wang W, Guo Z, Peng G, Chen G, He J, Liang W. Evaluation of the efficacy and safety of anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibody in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis. J Thorac Dis. 2015 Mar;7(3):455-61. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2015.02.06.
- Carbognin L, Pilotto S, Milella M, Vaccaro V, Brunelli M, Calio A, Cuppone F, Sperduti I, Giannarelli D, Chilosi M, Bronte V, Scarpa A, Bria E, Tortora G. Differential Activity of Nivolumab, Pembrolizumab and MPDL3280A according to the Tumor Expression of Programmed Death-Ligand-1 (PD-L1): Sensitivity Analysis of Trials in Melanoma, Lung and Genitourinary Cancers. PLoS One. 2015 Jun 18;10(6):e0130142. doi: 10.1371/journal.pone.0130142. eCollection 2015.
- Whilding LM, Maher J. ErbB-targeted CAR T-cell immunotherapy of cancer. Immunotherapy. 2015;7(3):229-41. doi: 10.2217/imt.14.120.
- Brentjens RJ, Davila ML, Riviere I, Park J, Wang X, Cowell LG, Bartido S, Stefanski J, Taylor C, Olszewska M, Borquez-Ojeda O, Qu J, Wasielewska T, He Q, Bernal Y, Rijo IV, Hedvat C, Kobos R, Curran K, Steinherz P, Jurcic J, Rosenblat T, Maslak P, Frattini M, Sadelain M. CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2013 Mar 20;5(177):177ra38. doi: 10.1126/scitranslmed.3005930.
- Louis CU, Savoldo B, Dotti G, Pule M, Yvon E, Myers GD, Rossig C, Russell HV, Diouf O, Liu E, Liu H, Wu MF, Gee AP, Mei Z, Rooney CM, Heslop HE, Brenner MK. Antitumor activity and long-term fate of chimeric antigen receptor-positive T cells in patients with neuroblastoma. Blood. 2011 Dec 1;118(23):6050-6. doi: 10.1182/blood-2011-05-354449. Epub 2011 Oct 7.
- Lamers CH, Sleijfer S, van Steenbergen S, van Elzakker P, van Krimpen B, Groot C, Vulto A, den Bakker M, Oosterwijk E, Debets R, Gratama JW. Treatment of metastatic renal cell carcinoma with CAIX CAR-engineered T cells: clinical evaluation and management of on-target toxicity. Mol Ther. 2013 Apr;21(4):904-12. doi: 10.1038/mt.2013.17. Epub 2013 Feb 19.
- Saied A, Licata L, Burga RA, Thorn M, McCormack E, Stainken BF, Assanah EO, Khare PD, Davies R, Espat NJ, Junghans RP, Katz SC. Neutrophil:lymphocyte ratios and serum cytokine changes after hepatic artery chimeric antigen receptor-modified T-cell infusions for liver metastases. Cancer Gene Ther. 2014 Nov;21(11):457-62. doi: 10.1038/cgt.2014.50. Epub 2014 Oct 3.
- Gross G, Waks T, Eshhar Z. Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989 Dec;86(24):10024-8. doi: 10.1073/pnas.86.24.10024.
- Eshhar Z, Waks T, Gross G, Schindler DG. Specific activation and targeting of cytotoxic lymphocytes through chimeric single chains consisting of antibody-binding domains and the gamma or zeta subunits of the immunoglobulin and T-cell receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Jan 15;90(2):720-4. doi: 10.1073/pnas.90.2.720.
- Porter DL, Levine BL, Kalos M, Bagg A, June CH. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2011 Aug 25;365(8):725-33. doi: 10.1056/NEJMoa1103849. Epub 2011 Aug 10. Erratum In: N Engl J Med. 2016 Mar 10;374(10):998.
- Milone MC, Fish JD, Carpenito C, Carroll RG, Binder GK, Teachey D, Samanta M, Lakhal M, Gloss B, Danet-Desnoyers G, Campana D, Riley JL, Grupp SA, June CH. Chimeric receptors containing CD137 signal transduction domains mediate enhanced survival of T cells and increased antileukemic efficacy in vivo. Mol Ther. 2009 Aug;17(8):1453-64. doi: 10.1038/mt.2009.83. Epub 2009 Apr 21. Erratum In: Mol Ther. 2015 Jul;23(7):1278.
- June CH, Riddell SR, Schumacher TN. Adoptive cellular therapy: a race to the finish line. Sci Transl Med. 2015 Mar 25;7(280):280ps7. doi: 10.1126/scitranslmed.aaa3643.
- Morgan RA, Yang JC, Kitano M, Dudley ME, Laurencot CM, Rosenberg SA. Case report of a serious adverse event following the administration of T cells transduced with a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2. Mol Ther. 2010 Apr;18(4):843-51. doi: 10.1038/mt.2010.24. Epub 2010 Feb 23.
- Kamphorst AO, Ahmed R. Manipulating the PD-1 pathway to improve immunity. Curr Opin Immunol. 2013 Jun;25(3):381-8. doi: 10.1016/j.coi.2013.03.003. Epub 2013 Apr 9.
- Dai S, Jia R, Zhang X, Fang Q, Huang L. The PD-1/PD-Ls pathway and autoimmune diseases. Cell Immunol. 2014 Jul;290(1):72-9. doi: 10.1016/j.cellimm.2014.05.006. Epub 2014 May 27.
- Kataoka K, Shiraishi Y, Takeda Y, Sakata S, Matsumoto M, Nagano S, Maeda T, Nagata Y, Kitanaka A, Mizuno S, Tanaka H, Chiba K, Ito S, Watatani Y, Kakiuchi N, Suzuki H, Yoshizato T, Yoshida K, Sanada M, Itonaga H, Imaizumi Y, Totoki Y, Munakata W, Nakamura H, Hama N, Shide K, Kubuki Y, Hidaka T, Kameda T, Masuda K, Minato N, Kashiwase K, Izutsu K, Takaori-Kondo A, Miyazaki Y, Takahashi S, Shibata T, Kawamoto H, Akatsuka Y, Shimoda K, Takeuchi K, Seya T, Miyano S, Ogawa S. Aberrant PD-L1 expression through 3'-UTR disruption in multiple cancers. Nature. 2016 Jun 16;534(7607):402-6. doi: 10.1038/nature18294. Epub 2016 May 23.
- Casey SC, Tong L, Li Y, Do R, Walz S, Fitzgerald KN, Gouw AM, Baylot V, Gutgemann I, Eilers M, Felsher DW. MYC regulates the antitumor immune response through CD47 and PD-L1. Science. 2016 Apr 8;352(6282):227-31. doi: 10.1126/science.aac9935. Epub 2016 Mar 10. Erratum In: Science. 2016 Apr 8;352(6282). pii: aaf7984. doi: 10.1126/science.aaf7984.
- Thompson RH, Dong H, Lohse CM, Leibovich BC, Blute ML, Cheville JC, Kwon ED. PD-1 is expressed by tumor-infiltrating immune cells and is associated with poor outcome for patients with renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2007 Mar 15;13(6):1757-61. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2599.
- Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, Fine GD, Hamid O, Gordon MS, Sosman JA, McDermott DF, Powderly JD, Gettinger SN, Kohrt HE, Horn L, Lawrence DP, Rost S, Leabman M, Xiao Y, Mokatrin A, Koeppen H, Hegde PS, Mellman I, Chen DS, Hodi FS. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014 Nov 27;515(7528):563-7. doi: 10.1038/nature14011.
- Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1974-82. doi: 10.1200/JCO.2014.59.4358. Epub 2015 Jan 20.
- Riley JL, June CH. The CD28 family: a T-cell rheostat for therapeutic control of T-cell activation. Blood. 2005 Jan 1;105(1):13-21. doi: 10.1182/blood-2004-04-1596. Epub 2004 Sep 7.
- Posey AD Jr, Schwab RD, Boesteanu AC, Steentoft C, Mandel U, Engels B, Stone JD, Madsen TD, Schreiber K, Haines KM, Cogdill AP, Chen TJ, Song D, Scholler J, Kranz DM, Feldman MD, Young R, Keith B, Schreiber H, Clausen H, Johnson LA, June CH. Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma. Immunity. 2016 Jun 21;44(6):1444-54. doi: 10.1016/j.immuni.2016.05.014.
- Chen F, Teachey DT, Pequignot E, Frey N, Porter D, Maude SL, Grupp SA, June CH, Melenhorst JJ, Lacey SF. Measuring IL-6 and sIL-6R in serum from patients treated with tocilizumab and/or siltuximab following CAR T cell therapy. J Immunol Methods. 2016 Jul;434:1-8. doi: 10.1016/j.jim.2016.03.005. Epub 2016 Apr 3.
- Zhao J, Xiong J. [Advances on driver oncogenes of non-small cell lung cancer]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2015 Jan;18(1):42-7. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2015.01.07. Chinese.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- CART-YY2017
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Pitkälle edennyt keuhkosyöpä
-
Samsung Medical CenterValmisHER2-positiivinen Refractory Advanced CancerKorean tasavalta
-
Everest Medicines (Beijing) Co., Ltd.Ei vielä rekrytointiaSquamous Non-Small Cell Lung Cancer sqNSCLC
-
Novartis PharmaceuticalsValmisNeuroendokriiniset kasvaimet | Advanced NET of GI Origin | Advanced NET of Lung OriginYhdysvallat, Kolumbia, Italia, Taiwan, Yhdistynyt kuningaskunta, Belgia, Tšekki, Saksa, Japani, Saudi-Arabia, Kanada, Alankomaat, Espanja, Korean tasavalta, Libanon, Itävalta, Kiina, Kreikka, Etelä-Afrikka, Thaimaa, Unkari, Turkki, Puo... ja enemmän
-
Jonsson Comprehensive Cancer CenterEli Lilly and Company; Genentech, Inc.Aktiivinen, ei rekrytointiMetastaattinen keuhkojen ei-pienisolusyöpä | Tulenkestävä keuhkojen ei-pienisolusyöpä | Stage IV Lung Cancer American Joint Committee on Cancer (AJCC) v8 | Stage IVA Lung Cancer AJCC v8 | Vaihe IVB keuhkosyöpä AJCC v8Yhdysvallat
-
Gaziantep Islam Science and Technology UniversityEi vielä rekrytointia
-
Millennium Pharmaceuticals, Inc.Valmis
-
West China HospitalRekrytointiPMMR/MSS Advanced ColorektaalisyöpäKiina
-
Yale UniversityNational Institute of Nursing Research (NINR)Valmis
-
Novartis PharmaceuticalsValmiscMET Dysegulation Advanced Solid TumorsItävalta, Tanska, Ruotsi, Yhdistynyt kuningaskunta, Espanja, Saksa, Alankomaat, Yhdysvallat