Immunothérapie cellulaire CAR-T pour le cancer du poumon avancé
Innocuité et toxicité de l'immunothérapie cellulaire CAR-T chez les patients atteints d'un cancer du poumon avancé après échec du traitement standard : une étude clinique de phase I à un seul bras et à un seul centre
Les patients NSCLC qui ont échoué aux traitements standard, avec une expression positive du Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1), ont été inclus dans cet essai. Environ 22 patients NSCLC avancés seront dépistés selon les critères. Les patients qualifiés seront recrutés et signeront le consentement éclairé. Les participants seront hospitalisés et subiront des examens cliniques.
Un volume approprié de sang périphérique sera prélevé (de 66 ml à 360 ml, en fonction du poids corporel et du test sanguin de routine), en utilisant la méthode Ficoll pour centrifuger les cellules du sang périphérique et les cellules T collectées. Le gène CAR PD-L1 est cloné dans un vecteur lentiviral composé de molécules d'activation des lymphocytes T (domaines intracellulaires zêta du cluster de différenciation 137 (CD137/CD28) et du cluster de différenciation 3 (CD3)) et de la chaîne unique PD-L1 fragment variable (scFv) dérivé des régions variables d'un anticorps monoclonal PD-L1. Ensuite, les chercheurs ont emballé des particules pseudo-lentivirales dans des cellules rénales embryonnaires humaines (293T) qui seront utilisées pour transduire des cellules T autologues isolées des patients. Les lymphocytes T CAR positifs seront déterminés par FACS avec du F(ab')2 anti-humain de chèvre marqué par fluorescence. Les plasmides, les particules pseudo-lentivirales et les lymphocytes T transduits seront soumis aux tests prescrits par un tiers.
Les patients recevront une chimiothérapie de déleucocytation (cyclophosphamide : 250 mg/m^2 × 3 jours ; fludarabine : 25 mg/m^2 × 3 jours). Un jour plus tard, les effets chimiothérapeutiques seraient évalués. Les cellules CAR-T PD-L1 seront infusées le jour 0 avec 10 %, le jour 3 avec 30 % et le jour 7 avec 60 % (le nombre total est de (1-2) × 10 ^ 6/kg). Les patients seront surveillés de près pour tout effet indésirable et, le cas échéant, recevront des traitements de soutien.
Les patients sortiront au jour 14 et seront suivis pendant deux ans selon le schéma de l'étude, soit une fois par mois pendant les trois premiers mois ; une fois tous les deux mois la première année; depuis lors, une fois par trimestre la deuxième année. La persistance des cellules PD-L1 CAR-T dans la circulation sera surveillée par tri cellulaire activé par fluorescence (FACS) et réaction en chaîne par polymérase (PCR). Si les patients subissent une biopsie au trocart, l'infiltration de cellules CAR positives dans le tissu tumoral sera évaluée par immunohistochimie (IHC). Le profil de sécurité et l'efficacité anti-tumorale de l'immunothérapie par les cellules CAR-T seront évalués tout au long du processus sur la base de CTCAE v4.1 et RECIST v1.1.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La morbidité et la mortalité du cancer du poumon se classent au premier rang de toutes les tumeurs malignes. Bien que les thérapies ciblées telles que les inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et la kinase lymphocytaire activée (ALK)-TKI puissent prolonger la survie des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), la résistance aux médicaments se produit presque inévitablement.
Ces dernières années, les anticorps PD-L1/PD-1 comme le Nivolumab et le Pembrolizumab, montrent un potentiel thérapeutique satisfaisant dans le traitement de cancers comme le mélanome et le cancer du poumon. Les dernières investigations cliniques montrent que la thérapie par anticorps anti-PD-1 ou PD-L1 peut prolonger la survie des patients, mais en réalité seulement 20 % des patients en ont bénéficié.
Le récepteur d'antigène chimérique T-Cell (CAR-T) était des lymphocytes T génétiquement modifiés par transduction pseudo-lentivirale pour leur fournir une affinité et une spécificité de liaison élevées à l'antigène tumoral. Cette affinité a été fournie par CAR, indépendamment du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC).
L'immunothérapie cellulaire CAR-T a montré un énorme succès dans le traitement de la leucémie lymphoïde aiguë (LAL). Cluster of Differentiation (CD)-19 CAR-T cell treatment archivé jusqu'à 92 % de taux de réponse complète pour la LAL réfractaire et récurrente. Lorsque les cellules CAR-T ciblant Her2/neu ont été administrées aux patients, une mortalité a été observée par insuffisance cardiopulmonaire due à la faible expression de Her2/neu sur les cellules épithéliales pulmonaires. En revanche, l'anticorps Her2/neu (trastuzumab) est largement appliqué en toute sécurité en clinique pour traiter les patientes atteintes d'un cancer du sein. Cela suggère fortement que les cellules CAR-T sont plus puissantes.
Ainsi, les chercheurs ont émis l'hypothèse que le CAR ciblant la cellule tumorale PD-L1 améliorerait considérablement l'efficacité des cellules CAR-T et étendrait leur application dans le traitement des tumeurs solides, en particulier le cancer du poumon. Les chercheurs ont conçu et cloné un gène PD-L1 CAR qui cible le PD-L1 exprimé sur les cellules tumorales. Étant donné que les cellules CAR-T PD-L1 peuvent tuer efficacement non seulement les cellules tumorales positives PD-L1 in vivo, mais également les cellules immunosuppressives (comme les cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC)) à l'intérieur des tumeurs, elles peuvent remarquablement améliorer le microenvironnement tumoral immunosuppresseur. En conséquence, ils peuvent restaurer la fonction des lymphocytes T infiltrés dans la tumeur (TIL) pour obtenir l'effet synergique de tuer les cellules tumorales qui peuvent grandement améliorer les effets destructeurs des cellules PD-L1 CAR-T sur les cellules tumorales, voire éliminer les tumeurs.
Les études précliniques ont montré que les cellules CAR-T PD-L1 pouvaient être activées par et avaient des effets destructeurs significatifs sur les cellules tumorales positives PD-L1 in vitro. Ils ont inhibé la croissance tumorale, alors qu'aucune toxicité évidente n'a été observée dans les modèles de xénogreffes de souris. Les chercheurs décident d'explorer l'innocuité et l'efficacité des nouvelles cellules CAR-T dans l'étude clinique de phase I dans le traitement des patients NSCLC avancés.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Guangdong
-
Guangzhou, Guangdong, Chine, 510060
- Sun yat-sen University Cancer Center
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Les sujets ont reçu un diagnostic de NSCLC par pathologie et à des stades cliniques ⅢB/Ⅳ basés sur le système de stadification du 8e Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC) ou la maladie a récidivé ou a progressé après une thérapie multimode (radiothérapie , exérèse chirurgicale ou radiothérapie/chimiothérapie radicale pour traiter les lésions locales avancées).
- Sujets dont le NSCLC récurrent ou avancé a progressé après les traitements standards (opération, radiothérapie et thérapie de ciblage, à l'exclusion de la thérapie d'inhibition des points de contrôle PD-1/PD-L1) ou qui sont réticents à recevoir une chimiothérapie.
- Les sujets doivent entreprendre à nouveau une biopsie à l'aiguille centrale pour prélever au moins un échantillon de biopsie frais et au moins 10 sections non colorées avant le recrutement.
- L'ITK ou la chimiothérapie doit être interrompue au moins 21 jours avant le jour 0 de l'essai clinique tandis que la radiothérapie du cancer du poumon doit être interrompue au moins 6 mois avant le jour 0 de l'essai clinique. Les sujets doivent recevoir une imagerie de référence après la suspension des traitements précédents.
- Les lésions doivent être détectées par TDM ou IRM selon les critères RECIST 1.1. L'imagerie tumorale doit être réalisée au moins dans les 28 jours précédant le début de l'étude clinique.
- Âge>=18 ans et poids>=40kg.
- PD-L1 est positif par IHC dans les biopsies tissulaires du cancer du poumon progressif après des traitements standard (> 10%). Ventana PD-L1 (SP142) approuvé par la FDA est utilisé pour détecter le niveau d'expression de PD-L1 sur les sections de cancer du poumon des patients participants.
- Espérance de vie>=12 semaines
- Score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2
- Les tests sanguins de grossesse doivent être négatifs dans les 14 jours avant que la femme en âge de procréer ne commence le traitement et n'accepte de prendre des méthodes contraceptives dont le taux d'échec ne dépasse pas 1 % par an jusqu'au dernier suivi. Les méthodes contraceptives dont le taux d'échec n'est pas plus de 1 % par an comprennent la ligature des trompes, la vasectomie, les contraceptifs hormonaux, le système de libération hormonale intra-utérine et le dispositif intra-utérin (DIU) au cuivre.
L'hématologie et les fonctions hépatique et rénale doivent respecter les valeurs de laboratoire suivantes. Ces tests de laboratoire doivent être complétés dans les 7 jours précédant la première perfusion de cellules thérapeutiques.
Tests et valeurs de laboratoire :
Hématologie:
- Globules blancs (WBC) : > = 3,5 * 10 ^ 9/L ;
- Numération absolue des neutrophiles (ANC) : >=1,5*10^9/L ;
- Hémoglobine (HGB) : >=90g/L ;
- Plaquettes (PLT) : >=80*10^9/L ;
Fonction de coagulation sanguine :
PT、APTT、FIB、TT : dans les limites normales ;
La fonction hépatique:
- Transaminase aspartique (AST) :
- Alanine Aminotransférase (ALT):
- Bilirubine Totale (TIBC):
Fonction rénale:
Créatinine sérique (CR) :
- Les sujets sont disposés à participer à cette étude et acceptent de signer le consentement éclairé.
Critère d'exclusion:
Sujets recevant des traitements stéroïdiens systématiques 3 jours avant le premier traitement cellulaire.
Remarquer:
- Les corticostéroïdes peuvent être utilisés pour traiter les événements indésirables (EI) et les événements indésirables graves (EIG) après le traitement cellulaire expérimental.
- Les sujets qui reçoivent quotidiennement une thérapie de remplacement des stéroïdes peuvent être inclus dans l'étude clinique. Le traitement par la prednisone à une dose de 5 à 7,5 mg/jour est un traitement substitutif.
- Les sujets qui reçoivent une dose équivalente de traitement à l'hydrocortisone comme thérapie de remplacement sont également autorisés à participer à l'essai clinique.
- Sujets ayant reçu une chimiothérapie cytotoxique systématique, une thérapie biologique ou des opérations majeures dans les 3 semaines précédant la première dose de thérapie cellulaire expérimentale ou sujets ayant reçu une irradiation pulmonaire supérieure à 30 gray (Gy) dans les 6 mois précédant la première dose de thérapie cellulaire expérimentale.
- Sujets ayant reçu des traitements cellulaires antérieurs tels que CAR-T et des cellules tueuses induites par les cytokines (CIK) ou un traitement par anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
Sujets présentant des métastases confirmées du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
Remarquer:
Les sujets qui ont reçu des traitements contre les métastases cérébrales sont autorisés dans cette étude, dans le cas où l'état des sujets est stable (aucun symptôme du système nerveux central) et qu'aucune preuve radiographique de métastases cérébrales nouvelles ou étendues n'est trouvée au moins 4 semaines après les traitements (comme une opération ou RT). Les sujets doivent suspendre le traitement hormonal au moins 3 jours avant la première dose de traitement cellulaire expérimental.
Sujets atteints de maladies auto-immunes actives qui ont besoin de traitements systématiques (tels que des médicaments améliorant la maladie, des corticostéroïdes et des médicaments immunosuppresseurs) au cours des 2 dernières années.
Remarquer:
Le traitement substitutif (thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour traiter la dysfonction surrénalienne ou la dysfonction hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement systématique. Les sujets nécessitant une corticothérapie par inhalation peuvent être inclus dans cet essai. Les sujets atteints de vitiligo ou en rémission à long terme d'asthme pédiatrique ou de maladies allergiques peuvent être inclus dans cet essai.
- Sujets atteints de pneumonie interstitielle ou ayant des antécédents de pneumonie avec des traitements stéroïdiens oraux ou intraveineux.
- Sujets dont les lymphocytes sont difficiles à transduire (
- Sujets ayant reçu une allotransplantation ou une transplantation d'organe solide.
- Sujets qui ont reçu ou recevront des vaccins vivants dans les 30 jours précédant le premier traitement cellulaire expérimental. La vaccination contre la grippe saisonnière inactivée est autorisée.
- Sujets avec des infections actives qui ont besoin de traitements systématiques par voie intraveineuse.
- Sujets ayant des antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positifs).
- Les sujets avec une hépatite B ou une hépatite C active connue. Les sujets avec HBsAg positif seront exclus. La définition de l'hépatite C active est que l'anticorps de l'hépatite C est positif tandis que les résultats quantitatifs de l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) dépassent la limite de détection inférieure.
- Sujets ayant des antécédents de troubles mentaux ou de toxicomanie pouvant influencer l'observance du traitement.
- Femmes enceintes ou allaitantes ou susceptibles d'être enceintes pendant l'étude (à partir du dépistage et jusqu'à 60 jours après le traitement cellulaire expérimental final) ou hommes dont les épouses sont enceintes.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras unique
Cellules CAR-T pour traiter le cancer du poumon avancé.
Cette étude ne comporte qu'un seul bras.
Tous les participants assisteront au dépistage et répondront aux critères établis pour le traitement clinique.
Les cellules PD-L1 CAR-T sont infusées le jour 0 avec 10 %, le jour 3 avec 30 % et le jour 7 avec 60 %, (1-2) × 10 ^ 6 / kg de cellules PD-L1 CAR-T au total.
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Médicament : fludarabine. Les jours -4 à -2, la fludarabine (25 mg/m2) sera perfusée pendant 3 jours consécutifs ; Médicament : cyclophosphamide. Les jours -4 à -2, le cyclophosphamide (250 mg/m2) sera perfusé pendant 3 jours consécutifs. Les patients recevront la chimiothérapie ci-dessus pour la déplétion lymphocytaire suivie de cellules PD-L1 CAR-T. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement par les cellules CAR-T PD-L1
Délai: De la date de la perfusion de cellules CAR-T jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 2 ans
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Évalué par les événements indésirables liés au traitement tels qu'ils sont enregistrés sur le formulaire de rapport de cas, les signes vitaux, les variables de laboratoire, l'examen physique, l'électrocardiogramme. Les événements indésirables liés au traitement seront évalués et enregistrés conformément à CTCae v4.02. Aucune analyse statistique n'a été effectuée car l'étude a été interrompue après qu'un seul patient ait reçu le traitement. |
De la date de la perfusion de cellules CAR-T jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 2 ans
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants présentant une réponse tumorale complète (CR) ou partielle (RP)
Délai: Tous les trois mois jusqu'à la fin des études, en moyenne 2 ans
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La réponse tumorale sera évaluée selon RECIST V1.1.
Le taux de réponse global calculé par le nombre de PR ou CR / tous les patients ont reçu un traitement.
Le taux de contrôle de la maladie calculé par le nombre de RC PR et de maladie stable / tous les patients ont reçu un traitement.
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Tous les trois mois jusqu'à la fin des études, en moyenne 2 ans
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de patients sous surveillance des cellules CAR-T PD-L1 in vivo
Délai: Jour 7 après la perfusion de cellules CAR-T, et tous les 2 mois jusqu'à 2 ans
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En utilisant la cytométrie en flux pour compter les cellules CAR-T PD-L1, on a calculé l'existence des cellules CAR-T en fonction du temps après la perfusion.
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Jour 7 après la perfusion de cellules CAR-T, et tous les 2 mois jusqu'à 2 ans
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Évaluation du nombre de cellules B fonctionnelles dans le sang périphérique.
Délai: Ligne de base, jours 7 et 30 après la perfusion de cellules CAR-T
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Explorer la corrélation des fonctions immunitaires des traitements cellulaires pré- et post-CAR-T avec la sécurité et l'efficacité du traitement.
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Ligne de base, jours 7 et 30 après la perfusion de cellules CAR-T
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Évaluation du nombre de lymphocytes T fonctionnels dans le sang périphérique.
Délai: Ligne de base, jours 7 et 30 après la perfusion de cellules CAR-T
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Explorer la corrélation des fonctions immunitaires des traitements cellulaires pré- et post-CAR-T avec la sécurité et l'efficacité du traitement.
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Ligne de base, jours 7 et 30 après la perfusion de cellules CAR-T
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Li Zhang, M.D., Sun Yat-sen University
Publications et liens utiles
Publications générales
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