CADRE:n alatutkimus: Ihmisille, joilla on äärimmäinen fenotyyppi: BIOCADRE (BIOCADRE)

Sirppisolutauti (SCD) on maailman yleisin monogeeninen sairaus, joka johtuu β-globiinigeenin ainutlaatuisesta mutaatiosta. Suurin osa sairastuneista asuu Saharan eteläpuolisessa Afrikassa, mutta taudin luonnollinen historia Afrikassa on edelleen suurelta osin tuntematon. SCD esiintyy yleensä lapsuudessa, ja sille on ominaista kroonisen hemolyyttisen anemian yhteys akuuttien vaso-okklusiivisten tapahtumien ja progressiivisten verisuonivaurioiden kanssa. SCD tunnustetaan nykyään laajalti verisuonisairaudeksi, jolla on huomattava endoteelin toimintahäiriö. Hemolyysillä on luultavasti keskeinen rooli vähentämällä NO:n biologista hyötyosuutta, mutta muita asiaan liittyviä mekanismeja ei täysin ymmärretä.

Hankkeen tavoitteena on ymmärtää paremmin SCD:n kroonisia verisuonikomplikaatioita ja erityisesti tutkia kattavasti hemolyysiin liittyviä erilaisia ​​mekanismeja. Tätä käsitellään sekä epidemiologisella lähestymistavalla että hypoteeseihin perustuvalla patofysiologisella lähestymistavalla. Toisaalta kuvaileva ja analyyttinen epidemiologinen tutkimus eristää kliinisten, toiminnallisten ja tavallisten biologisten fenotyyppien klustereita SCD-potilailla ja etsii uusia mekaanisia ja biologisia markkereita, jotka ennustavat kroonisia verisuonikomplikaatioita SS-fenotyypin SCD:ssä. Tutkijat tutkivat erityisesti i) mikroverenkierron toimintoja perifeeristen valtimoiden tonometrian avulla, ii) veren ja plasman viskositeetit, iii) plasman verisoluista peräisin olevien mikropartikkelien tasoa, vapaata hemoglobiinia ja punasoluista peräisin olevien mikropartikkelien vapaan hemipitoisuutta sekä Duffy-erytrosyyttiantigeenin ilmentymistä, ainutlaatuinen erytroidireseptori kemokiinille. Toisaalta tutkijat testaavat uusia hemolyysin ja hemiaineenvaihdunnan markkereita ja modifioijia ja arvioivat niiden suhdetta tulehdukseen ja verisuonifenotyyppeihin. Näitä erilaisia ​​biomarkkereita verrataan valittujen potilaiden alaryhmien välillä, joilla on äärimmäinen vaskulaarinen fenotyyppi.

Menetelmät: Projekti sisältää poikittaisen tapauskontrollitutkimuksen, joka on sisäkkäinen CADRE-kohorttiin, jonka kumppani 1 ja afrikkalaiset yhteistyökumppanit ovat äskettäin rakentaneet. CADRE on suurin meneillään oleva epidemiologinen kohortti, johon kuuluu 4 300 SCD-potilasta ja 1 000 kontrollia viidessä Länsi- ja Keski-Afrikan maassa, joissa on jo rekisteröity erilaisia ​​SCD:n kroonisia komplikaatioita. Tämä toisen vaiheen tutkimus tehdään Dakarin ja Bamakon keskuksissa. Potilaiden valinta suoritetaan olemassa olevassa tietokannassa, jotta saadaan 6 alaryhmää 40 SS-potilasta, joilla on yksi tärkeimmistä vaskulaarisista kroonisista komplikaatioista tai ei yhtään niistä, yhteensä 240 potilasta. Valitut potilaat kutsutaan takaisin vuoden ajan rinnakkain kahdessa rekrytointikeskuksessa. Kliininen fenotyyppi, tavanomainen biologia, toiminnalliset mikrovaskulaariset toiminnot (perifeeristen valtimoiden tonometria) ja veren/plasman viskositeettianalyysit suoritetaan afrikkalaisissa rekrytointikeskuksissa sen jälkeen, kun ranskalaiset kumppanit ovat kouluttaneet teknikot, tohtori- ja lääketieteen opiskelijat. Plasmanäytteet, mikropartikkelit ja solunulkoinen DNA valmistetaan ja pakastetaan jatkoanalyysejä varten yhteistyökumppanin laboratorioissa. DNA kerätään jokaisesta koehenkilöstä. Pääkomponenttianalyysi eristää kliinisten komplikaatioiden, funktionaalisten ja biologisten markkerien klustereita ja monimuuttujainen logistinen regressio kvantifioi näiden markkerien vaikutuksen vaskulopatian riskiin mukauttamalla kaikkia tunnettuja SCD:tä muokkaavia tekijöitä.

Odotetut tulokset: 1) Korkean riskin SCD-potilaiden tunnistaminen kroonisista verisuonikomplikaatioista uusilla biomarkkereilla, 2) parempi ymmärrys kroonisen verisuonisairauden prosessista mekanistisella ja biologisella (viskositeetti, hemolyysi, punasoluista peräisin olevat mikropartikkelit, tulehdukselliset sytokiinit ja reseptorit) tasoilla , 3) Endofenotyyppien tunnistaminen ja DNA-pankin kokoonpano myöhempiä geneettisiä tutkimuksia varten.