Podstudie CADRE: pro lidi s extrémním fenotypem: BIOCADRE (BIOCADRE)

Srpkovitá anémie (SCD) je nejčastější monogenní onemocnění na světě díky unikátní mutaci genu pro β-globin. Většina postižených jedinců žije v subsaharské Africe, přesto zůstává přirozená historie onemocnění v Africe do značné míry neznámá. SCD se obvykle projevuje v dětství a je charakterizována asociací chronické hemolytické anémie s epizodami akutních vazookluzivních příhod a progresivním poškozením cévních orgánů. SCD je nyní široce uznáváno jako vaskulární onemocnění s výraznou endoteliální dysfunkcí. Hemolýza pravděpodobně hraje klíčovou roli tím, že snižuje biologickou dostupnost NO, ale další zahrnuté mechanismy nejsou plně pochopeny.

Projekt si klade za cíl lépe porozumět chronickým vaskulárním komplikacím SCD a zejména rozsáhle prozkoumat různé mechanismy spojené s hemolýzou. To bude řešeno jak pomocí epidemiologického přístupu, tak pomocí patofyziologického přístupu založeného na hypotézách. Na jedné straně bude deskriptivní a analytická epidemiologická studie izolovat shluky klinických, funkčních a obvyklých biologických fenotypů u pacientů s SCD a hledat nové mechanistické a biologické markery prediktivní pro chronické vaskulární komplikace u SCD s fenotypem SS. Vyšetřovatelé budou konkrétně zkoumat i) mikrocirkulační funkce pomocí periferní arteriální tonometrie, ii) viskozitu krve a plazmy, iii) hladinu mikročástic získaných z krevních buněk krevní plazmy, volný hemoglobin a obsah volného hemu v mikročásticích pocházejících z erytrocytů a expresi Duffyho erytrocytového antigenu, unikátní erytroidní receptor pro chemokiny. Na druhé straně budou vyšetřovatelé testovat nové markery a modifikátory hemolýzy a metabolismu hemu a hodnotit jejich vztah k zánětu a vaskulárním fenotypům. Tyto různé biomarkery budou porovnány mezi vybranými podskupinami pacientů s extrémním vaskulárním fenotypem.

Metody: Projekt zahrnuje transverzální případovou kontrolní studii, vnořenou do kohorty CADRE, nedávno vytvořené Partnerem 1 a africkými spolupracovníky. CADRE je největší probíhající epidemiologická kohorta, zahrnující 4 300 pacientů s SCD a 1 000 kontrol v pěti zemích západní a střední Afriky, ve kterých již byly registrovány různé chronické komplikace SCD. Současná studie druhé fáze bude provedena v centrech Dakar a Bamako. Výběr pacientů bude proveden ve stávající databázi za účelem získání 6 podskupin po 40 pacientech se SS s jednou z hlavních cévních chronických komplikací nebo žádnou z nich, celkem 240 pacientů. Vybraní pacienti budou svoláni během jednoho roku paralelně ve 2 náborových centrech. Klinická fenotypizace, obvyklá biologie, funkční mikrovaskulární funkce (periferní arteriální tonometrie) a analýzy viskozity krve/plazmy budou provedeny v afrických náborových centrech po školení techniků, doktorandů a doktorandů francouzskými partnery. Vzorky plazmy, mikročástice a extracelulární DNA budou připraveny a zmraženy pro další analýzy v partnerských laboratořích. U každého subjektu bude odebrána DNA. Analýza hlavních komponent izoluje shluky klinických komplikací, funkční a biologické markery a mnohorozměrná logistická regrese kvantifikuje účinek těchto markerů na riziko vaskulopatie s úpravou na všechny známé faktory modifikující SCD.

Očekávané výsledky: 1) identifikace vysoce rizikových pacientů s SCD pro chronické vaskulární komplikace pomocí nových biomarkerů, 2) lepší pochopení procesu chronického vaskulárního onemocnění na mechanistické a biologické úrovni (viskozita, hemolýza, mikročástice derivované z erytrocytů, zánětlivé cytokiny a receptory) , 3) Identifikace endofenotypů a sestavení DNA banky pro další genetické studie.