Subestudo do CADRE: para pessoas com fenótipo extremo: BIOCADRE (BIOCADRE)

A doença falciforme (DF) é a doença monogênica mais frequente no mundo, devido a uma mutação única no gene da β-globina. A maioria dos indivíduos afetados vive na África subsaariana, mas a história natural da doença na África permanece amplamente desconhecida. A SCD geralmente se apresenta na infância e é caracterizada pela associação de uma anemia hemolítica crônica com episódios de eventos vaso-oclusivos agudos e danos progressivos aos órgãos vasculares. A SCD é agora amplamente reconhecida como uma doença vascular com disfunção endotelial acentuada. A hemólise provavelmente desempenha um papel fundamental na redução da biodisponibilidade do NO, mas outros mecanismos envolvidos não são totalmente compreendidos.

O projeto visa compreender melhor as complicações vasculares crônicas da DF e, em particular, explorar extensivamente os diferentes mecanismos associados à hemólise. Isso será abordado por meio de uma abordagem epidemiológica e uma abordagem fisiopatológica baseada em hipóteses. Por um lado, um estudo epidemiológico descritivo e analítico irá isolar agrupamentos de fenótipos clínicos, funcionais e biológicos usuais em pacientes com DF e procurar novos marcadores mecanísticos e biológicos preditivos de complicações vasculares crônicas em DF com fenótipo SS. Os investigadores investigarão especificamente i) funções da microcirculação usando tonometria arterial periférica, ii) viscosidades do sangue e do plasma, iii) nível de micropartículas derivadas de células sanguíneas plasmáticas, hemoglobina livre e o conteúdo de heme livre de micropartículas derivadas de eritrócitos e expressão do antígeno eritrocitário Duffy, o único receptor eritroide para quimiocinas. Por outro lado, os investigadores testarão novos marcadores e modificadores de hemólise e metabolismo do heme e avaliarão sua relação com a inflamação e fenótipos vasculares. Esses diferentes biomarcadores serão comparados entre os subgrupos selecionados de pacientes com fenótipo vascular extremo.

Métodos: O projeto envolve um estudo de caso-controle transversal, aninhado na coorte CADRE, recentemente construída pelo Parceiro 1 e colaboradores africanos. O CADRE é a maior coorte epidemiológica em andamento, incluindo 4.300 pacientes com SCD e 1.000 controles em cinco países da África Ocidental e Central, nos quais várias complicações crônicas da SCD já foram registradas. A presente segunda fase do estudo será realizada nos centros de Dakar e Bamako. A seleção dos pacientes será realizada no banco de dados existente para obter 6 subgrupos de 40 pacientes com SS com uma das principais complicações crônicas vasculares ou nenhuma delas, totalizando 240 pacientes. Os pacientes selecionados serão reconvocados durante um ano em paralelo nos 2 centros de recrutamento. Análises de fenotipagem clínica, biologia usual, funções microvasculares funcionais (tonometria arterial periférica) e viscosidades sanguíneas/plasmáticas serão realizadas nos centros de recrutamento africanos após o treinamento de técnicos, doutorandos e estudantes de mestrado pelos parceiros franceses. Amostras de plasma, micropartículas e DNA extracelular, serão preparadas e congeladas para análises posteriores nos laboratórios da parceira. O DNA será coletado para cada sujeito. Uma análise de componentes principais isolará grupos de complicações clínicas, marcadores funcionais e biológicos e uma regressão logística multivariada quantificará o efeito desses marcadores no risco de vasculopatia, com ajuste em todos os fatores modificadores de MSC conhecidos.

Resultados esperados: 1) A identificação de pacientes com MSC de alto risco para complicações vasculares crônicas usando novos biomarcadores, 2) Uma melhor compreensão do processo da doença vascular crônica nos níveis mecanicista e biológico (viscosidade, hemólise, micropartículas derivadas de eritrócitos, citocinas inflamatórias e receptores) , 3) Identificação de endofenótipos e constituição de banco de DNA para estudos genéticos posteriores.