Substudie van CADRE: voor mensen met een extreem fenotype: BIOCADRE (BIOCADRE)

Sikkelcelziekte (SCD) is de meest voorkomende monogene ziekte ter wereld, dankzij een unieke mutatie op het β-globine-gen. De meeste getroffen personen leven in Afrika bezuiden de Sahara, maar de natuurlijke geschiedenis van de ziekte in Afrika blijft grotendeels onbekend. SCD presenteert zich meestal in de kindertijd en wordt gekenmerkt door de associatie van een chronische hemolytische anemie met episodes van acute vaso-occlusieve gebeurtenissen en progressieve schade aan vasculaire organen. SCD wordt nu algemeen erkend als een vasculaire ziekte met duidelijke endotheliale disfunctie. Hemolyse speelt waarschijnlijk een sleutelrol door de biologische beschikbaarheid van NO te verminderen, maar andere betrokken mechanismen worden niet volledig begrepen.

Het project heeft tot doel de chronische vasculaire complicaties van SCZ beter te begrijpen en in het bijzonder om de verschillende mechanismen geassocieerd met hemolyse uitgebreid te onderzoeken. Dit zal worden aangepakt door middel van zowel een epidemiologische benadering als een hypothesegestuurde pathofysiologische benadering. Enerzijds zal een beschrijvende en analytische epidemiologische studie clusters van klinische, functionele en gebruikelijke biologische fenotypes bij SCD-patiënten isoleren en zoeken naar nieuwe mechanistische en biologische markers die chronische vasculaire complicaties bij SCD met SS-fenotype kunnen voorspellen. Onderzoekers zullen specifiek onderzoeken i) microcirculatiefuncties met behulp van perifere arteriële tonometrie, ii) bloed- en plasmaviscositeiten, iii) niveau van van plasmabloedcellen afgeleide microdeeltjes, vrij hemoglobine en het vrije heemgehalte van van erytrocyten afgeleide microdeeltjes en expressie van Duffy erytrocytenantigeen, de unieke erytroïde receptor voor chemokinen. Aan de andere kant zullen onderzoekers nieuwe markers en modifiers van hemolyse en heemmetabolisme testen en hun relatie met ontsteking en vasculaire fenotypes beoordelen. Deze verschillende biomarkers zullen worden vergeleken tussen de geselecteerde subgroepen van patiënten met een extreem vasculair fenotype.

Methoden: Het project omvat een transversale case-control studie, ingebed in het CADRE-cohort, recentelijk opgebouwd door Partner 1 en Afrikaanse medewerkers. CADRE is het grootste lopende epidemiologische cohort, waaronder 4.300 SCZ-patiënten en 1.000 controles in vijf West- en Centraal-Afrikaanse landen, waarin al verschillende chronische complicaties van SCZ zijn geregistreerd. De huidige studie van de tweede fase zal worden uitgevoerd in de centra van Dakar en Bamako. Patiëntenselectie zal worden uitgevoerd in de bestaande database om 6 subgroepen van 40 SS-patiënten te verkrijgen met een van de belangrijkste vasculaire chronische complicaties of geen van hen, voor een totaal van 240 patiënten. Geselecteerde patiënten worden gedurende een jaar parallel teruggeroepen in de 2 wervingscentra. Klinische fenotypering, gebruikelijke biologie, functionele microvasculaire functies (perifere arteriële tonometrie) en analyses van de viscositeit van bloed/plasma zullen worden uitgevoerd in de Afrikaanse rekruteringscentra na training van technici, PhD- en MD-studenten door de Franse partners. Plasmamonsters, microdeeltjes en extracellulair DNA worden voorbereid en ingevroren voor verdere analyse in de laboratoria van de partner. Voor elk onderwerp wordt DNA afgenomen. Een hoofdcomponentenanalyse zal clusters van klinische complicaties, functionele en biologische markers isoleren en een multivariate logistische regressie zal het effect van deze markers op het risico op vasculopathie kwantificeren, met aanpassing voor alle bekende SCD-modificerende factoren.

Verwachte resultaten: 1) De identificatie van SCD-patiënten met een hoog risico op chronische vasculaire complicaties met behulp van nieuwe biomarkers, 2) Een beter begrip van het chronisch vaatziekteproces op mechanistisch en biologisch (viscositeit, hemolyse, van erytrocyten afgeleide microdeeltjes, inflammatoire cytokines en receptoren) niveaus , 3) De identificatie van endofenotypes en samenstelling van de DNA-bank voor verdere genetische studies.