Delstudie av CADRE: för personer med extrem fenotyp: BIOCADRE (BIOCADRE)

Sicklecell disease (SCD) är den vanligaste monogena sjukdomen i världen, på grund av en unik mutation på β-globingenen. De flesta drabbade individerna lever i Afrika söder om Sahara, men sjukdomens naturhistoria i Afrika är fortfarande i stort sett okänd. SCD uppträder vanligtvis i barndomen och kännetecknas av associeringen av en kronisk hemolytisk anemi med episoder av akuta vaso-ocklusiva händelser och progressiva vaskulära organskador. SCD är nu allmänt erkänt som en vaskulär sjukdom med markant endoteldysfunktion. Hemolys spelar förmodligen en nyckelroll genom att minska NO-biotillgängligheten, men andra involverade mekanismer är inte helt klarlagda.

Projektet syftar till att bättre förstå SCD kroniska vaskulära komplikationer och i synnerhet att i stor utsträckning utforska de olika mekanismerna förknippade med hemolys. Detta kommer att behandlas genom både ett epidemiologiskt tillvägagångssätt och ett hypotesdrivet patofysiologiskt tillvägagångssätt. Å ena sidan kommer en beskrivande och analytisk epidemiologisk studie att isolera kluster av kliniska, funktionella och vanliga biologiska fenotyper hos SCD-patienter och leta efter nya mekanistiska och biologiska markörer som förutsäger kroniska vaskulära komplikationer i SCD med SS-fenotyp. Utredarna kommer specifikt att undersöka i) mikrocirkulationsfunktioner med användning av perifer arteriell tonometri, ii) blod- och plasmaviskositeter, iii) nivån av mikropartiklar från plasmablodceller, fritt hemoglobin och innehållet av fritt hem i erytrocythärledda mikropartiklar och uttryck av Duffy erytrocytantigen, den unika erytroidreceptorn för kemokiner. Å andra sidan kommer utredarna att testa nya markörer och modifierare av hemolys och hemmetabolism och bedöma deras samband med inflammation och vaskulära fenotyper. Dessa olika biomarkörer kommer att jämföras mellan de utvalda undergrupperna av patienter med extrem vaskulär fenotyp.

Metoder: Projektet involverar en tvärgående fallkontrollstudie, kapslad i CADRE-kohorten, som nyligen byggts upp av Partner 1 och afrikanska samarbetspartners. CADRE är den största pågående epidemiologiska kohorten, inklusive 4 300 SCD-patienter och 1 000 kontroller i fem väst- och centralafrikanska länder, där olika kroniska komplikationer av SCD redan har registrerats. Den nuvarande andra fasstudien kommer att genomföras i Dakars och Bamakos centrum. Patienturval kommer att utföras i den befintliga databasen för att erhålla 6 undergrupper av 40 SS-patienter med en av de huvudsakliga vaskulära kroniska komplikationerna eller ingen av dem, för totalt 240 patienter. Utvalda patienter kommer att återkallas under ett år parallellt i de 2 rekryteringscentrumen. Klinisk fenotypning, vanlig biologi, funktionella mikrovaskulära funktioner (perifer arteriell tonometri) och blod-/plasmaviskositetsanalyser kommer att utföras i de afrikanska rekryteringscentra efter utbildning av tekniker, doktorander och doktorander av de franska partnerna. Plasmaprover, mikropartiklar och extracellulärt DNA, kommer att förberedas och frysas för vidare analyser i partnerns laboratorier. DNA kommer att samlas in för varje ämne. En huvudkomponentanalys kommer att isolera kluster av kliniska komplikationer, funktionella och biologiska markörer och en multivariat logistisk regression kommer att kvantifiera effekten av dessa markörer på risken för vaskulopati, med justering för alla kända SCD-modifierande faktorer.

Förväntade resultat: 1) Identifiering av SCD-patienter med hög risk för kroniska vaskulära komplikationer med hjälp av nya biomarkörer, 2) En bättre förståelse av processen för kronisk vaskulär sjukdom på mekanistiska och biologiska nivåer (viskositet, hemolys, erytrocythärledda mikropartiklar, inflammatoriska cytokiner och receptorer) , 3) Identifiering av endofenotyper och konstitution av DNA-bank för ytterligare genetiska studier.